Al fine di contrastare il noto effetto rebound sulla BMD e sulle fratture vertebrali determinato dalla discontinuazione di denosumab (Dmab), case series [1, 2, 3] e studi osservazionali [4] hanno investigato l’effetto di una singola infusione di zoledronato (ZOL) 5 mg ev a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab, evidenziando un effetto solo parzialmente protettivo di zoledronato sul mantenimento del guadagno di massa ossea ottenuto in corso di terapia con Dmab [1].

Lo studio ZOLARMAB

Di recente pubblicazione è uno studio prospettico: lo studio ZOLARMAB del 2020 [5]. Si tratta di uno studio di efficacia randomizzato open-label, con un follow-up di 12 mesi. Sono stati arruolati 60 pazienti (87% donne in post-M da almeno 2 anni e 13% maschi di età superiore a 50 anni), di età media di 68 anni, nel 70% dei casi precedentemente trattati con alendronato per meno di 3 anni (solo 9 pazienti erano stati trattati con risedronato o ibandronato), con T-score nel range osteopenico, sottoposti a terapia con Dmab per una durata media di 4,5 anni (2-7 anni), randomizzati a 3 gruppi:

  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 6 mesi: 20 pazienti),
  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 9 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 9 mesi: 20 pazienti),
  • pazienti sottoposti a infusione di zoledronato 5 mg ev a 12 mesi dall’ultima puntura di Dmab (gruppo 12 mesi: 20 pazienti).

Trattamenti

I pazienti del gruppo 9 mesi e del gruppo 12 mesi eseguivano un dosaggio del CTX sierico ogni mese e veniva eseguita una DEXA lombare e femorale al nono mese nel gruppo 9 mesi e al nono e dodicesimo mese nel gruppo 12 mesi per cui nel gruppo 9 mesi si procedeva a una infusione di ZOL 5 mg ev prima della scadenza dei 9 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml oppure di comparsa di frattura vertebrale o femorale da fragilità (ciò si è verificato in 2 dei 20 pazienti) e nel gruppo 12 mesi si procedeva a una infusione di zoledronato 5 mg ev prima della scadenza dei 12 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml oppure comparsa di frattura vertebrale o femorale da fragilità oppure di perdita di massa ossea lombare o femorale totale superiore al 5% (ciò si è verificato in 10 dei 20 pazienti).

Follow-up

Dopo la I infusione di zoledronato 5 mg ev, una II infusione veniva eseguita nel corso di follow-up di 12 mesi in caso di CTX superiore a 1,26 ng/ml (dosaggio sierico mensile) oppure di perdita di massa ossea lombare o femorale totale superiore al 5% (DEXA eseguita a 6 e 12 mesi dopo la I infusione di zoledronato): ciò si è verificato in 19 pazienti (10 del gruppo 6 mesi, 4 del gruppo 9 mesi e 5 del gruppo 12 mesi). Il periodo di follow-up è stato di 12 mesi dopo la I infusione di ZOL. Tutti i pazienti assumevano colecalciferolo 38 ug/die e calcio carbonato 1000 mg/die

I criteri di esclusione prevedevano una nota frattura da fragilità negli ultimi 12 mesi, un T-score < -2,5 lombare o femorale totale, una terapia steroidea in corso, una anamnesi positiva per malattie metaboliche dell’osso, una terapia ormonale sostitutiva in corso, una anamnesi positiva per cancro, un eGFR < 35 ml/min, una condizione di ipocalcemia, una precedente terapia con alendronato superiore a 3 anni (sono stati inclusi pazienti trattati con altri bisfosfonati per più di 3 anni).

End-point

Gli end-point dello studio sono stati:

  • le modificazioni della BMD lombare a 6 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato
  • la percentuale di pazienti che fallivano nel mantenimento della BMD (perdita di BMD superiore al 3% a livello lombare e superiore al 5% a livello del collo o totale femorale)
  • le modificazioni dei BMT (CTX e P1NP), della BMD lombare e femorale e del TBS a 6 e 12 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato
  • le fratture morfometriche a 12 mesi dopo la prima infusione di zoledronato.
  • Risultati

I risultati dello studio sono stati i seguenti:

  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo significativo della BMD lombare a 6 mesi pari al 2,1%, 4,3% e 3% e a 12 mesi pari al 4,8%, 4,1% e 4,7% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo significativo della BMD femorale totale a 6 mesi pari all’1,3%, 2,7% e 2,3% e a 12 mesi pari al 2,6%, 3,2% e 3,6% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificato un calo della BMD collo femorale a 6 mesi pari all’1,3% (non significativo), 4,2% e 2,7% (significativi) rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi con significativa differenza fra i 3 gruppi e a 12 mesi un calo significativo della BMD collo femore pari al 3%, 3,5% e 4,6% rispettivamente nel gruppo 6 mesi, gruppo 9 mesi e gruppo 12 mesi, in assenza di una differenza significativa fra i 3 gruppi;
  • dopo la I somministrazione di zoledronato, si è verificata una riduzione significativa del TBS nel gruppo 9 mesi a 12 mesi di follow-up, in assenza di altre differenze significative in corso di follow-up entro e fra i 3 gruppi;
  • non c’è stata nessuna differenza significativa nella variazione percentuale di BMD in corso del follow-up fra i pazienti pretrattati con bisfosfonati prima della terapia con Dmab rispetto ai pazienti non pretrattati;
  • per quanto riguardava la percentuale di pazienti che fallivano nel mantenimento della BMD a 12 mesi dopo la I somministrazione di ZOL, una perdita di BMD superiore al LSC era così ripartita: per la BMD lombare nel 65%, 65% e 63% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi, per la BMD al femore totale nel 15%, 35% e 37% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi, per la BMD al collo del femore nel 20%, 30% e 37% rispettivamente nel gruppo 6, 9 e 12 mesi;
  • si è verificato un significativo incremento di CTX e P1NP a 6 e 12 mesi dopo la I infusione di ZOL, per il CTX con una differenza significativa fra i 3 gruppi a 6 e 12 mesi, per il P1NP senza una differenza significativa fra i 3 gruppi a 6 e 12 mesi;
  • non c’è stata nessuna differenza nella variazione percentuale dei BMT a 12 mesi dopo la I somministrazione di ZOL fra i pazienti prettattati con bisfosfonati prima della terapia con Dmab e i pazienti non pretrattati;
  • la durata del trattamento con Dmab correlava con la variazione della BMD del collo femorale a 6 mesi dopo la I infusione di ZOL e con la variazione della BMD lombare a 12 mesi dopo la I infusione di zoledronato;
  • vi era una maggiore perdita di massa ossea nei pazienti con maggiore durata del trattamento con Dmab (5-6 anni);
  • il CTX basale e l’età correlavano con la variazione percentuale della BMD del femore totale a 6 e 12 mesi dopo la I somministrazione di zoledronato;
  • vi era una maggiore perdita di massa ossea a livello della BMD del femore totale a 6 mesi dopo la I infusione di zoledronato nei pazienti con un valore maggiore di CTX basale (0,150-0,350 ng/ml);
  • non si sono verificati casi di ONJ o fratture atipiche di femore in corso di follow-up;
  • 4 pazienti hanno avuto fratture in corso di FU: una frattura di omero da trauma efficiente nel gruppo 6 mesi, una frattura di costa da fragilità nel gruppo 12 mesi, una frattura di L1 clinica da fragilità nel gruppo 9 mesi e infine una frattura di L1 clinica da fragilità nel gruppo 9 mesi.

Conclusioni

Gli autori concludono che una singola infusione di ZOL non è sufficiente per mantenere la soppressione del CTX e non è sufficiente per prevenire completamente la perdita di massa ossea nei 3 gruppi e che la somministrazione di ZOL a 6 mesi dall’ultima puntura di Dmab è la migliore strategia clinica ma nel gruppo 6 mesi il 50% dei pazienti ha necessitato di una seconda infusione di zoledronato dopo 3 o 6 mesi.

Bibliografia

1.Reid IR, Horne AM, Mihov B, Gamble GD. Bone loss after denosumab: only partial protection with zoledronate. Calcif Tissue Int. 2017;101(4):371–4.
2. Lehmann T, Aeberli D. Possible protective effect of switching from denosumab to zoledronic acid on vertebral fractures. Osteoporos. Int. 2017;28(10):3067–8.
3.Horne AM, Mihov B, Reid IR. Bone loss after romosozumab/denosumab: effects of bisphosphonates. Calcif. Tissue Int. 2018;103(1):55–61.
4.Everts-Graber J, Reichenbach S, Ziswiler HR, Studer U, Lehmann T. A single infusion of zoledronate in postmenopausal women following denosumab discontinuation results in partial conservation of bone mass gains. J. Bone Miner. Res. 2020. http://doi.org/10.1002/jbmr.396
5.Anne Sophie Sølling, Torben Harsløf , Bente Langdahl. Treatment with Zoledronate Subsequent to Denosumab in Osteoporosis: a Randomized Trial. J Bone Miner Res. 2020 May 27. doi: 10.1002/jbmr.4098. Online ahead of print.