I microRNA (miRNA) sono brevi sequenze di RNA non codificanti cruciali nella regolazione dello sviluppo, proliferazione e differenziazione delle cellule. Alcuni di essi hanno mostrato di essere correlati con l’espressione di geni osteogenici, come RUNX2 e SMAD5.

Scopo del riesame effettuato da Riccardo Di Gianfilippo dell’Università del Michigan e pubblicato sull’International Journal of Bone and Mineral Metabolism è stata la valutazione degli effetti biologici delle superfici di impianti in titanio attivate con miRNA o antimiRNA.

Dopo ricerca bibliografica elettronica, sono stati inclusi nella revisione cinque articoli che studiano l’influenza delle superfici funzionalizzate con miRNA su cellule umane o animali.

Le superfici funzionalizzate con miRNA hanno dimostrato di sovraregolare l’espressione di geni osteogenici come RUNX2, OPN, OCN, BMP, OSX, ALP, COL1 e COL3. Le superfici investigate hanno inoltre mostrato più tessuti mineralizzati ossei, lacune ossee, osteociti e nuovi vasi sanguigni.

I miRNA caricati sulle superfici degli impianti in titanio stimolano l’espressione di geni correlati alla differenziazione degli osteoblasti, osteogenesi, osteointegrazione e riparazione dei tessuti mineralizzati.

I vettori utilizzati per collegare le superfici in titanio e i miRNA non hanno mostrato citotossicità o interferenze con la vitalità delle cellule.

Epigenetica in odontoiatria

Nell’ultimo decennio, il ruolo dell’epigenetica in medicina e in odontoiatria è cresciuto in modo impressionante e l’epigenomica è considerata uno degli argomenti più importanti della scoperta scientifica. I meccanismi molecolari epigenetici principalmente studiati sono la produzione di miRNA, la metilazione del DNA e la modificazione degli istoni.

I microRNA (miRNA) sono brevi sequenze di RNA non codificanti (ncRNA) composti da diciassette/venticinque nucleotidi. Sono cruciali nella regolazione dello sviluppo, proliferazione, differenziazione, apoptosi e risposta a diversi segnali extracellulari e stres . Si pensa che siano in relazione con l’espressione di geni osteogenici come RUNX2 e SMAD5.. Le vie del microRNA regolano l’espressione genica inducendo il degrado e/o la repressione traslazionale degli mRNA target. Si ritiene che oltre il 40% di tutti i geni umani sia sotto la regolazione dei miRNA. MessengerRNA può legare il promotore di specifici microRNA attivando un circuito di feedback autoregolamentato; quindi, quando un mRNA specifico è sovraregolato, anche il miRNA correlato è sovraespresso. Ogni miRNA può colpire centinaia di mRNA e alcuni target sono influenzati da più miRNA. Probabilmente, i miRNA sono fondamentali nel mantenimento della pluripotenza e dell’indifferenziazione delle cellule staminali adulte; infatti, diversi miRNA sembrano modulare significativamente la differenziazione dei precursori mesenchimali nelle cellule di osteoblasti, regolando l’attività dei fattori di trascrizione.

Nel campo della parodontologia, in persone sane l’espressione di miR-181b, mi-R19b, miR-30a, miR-let 7a e miR-301a è più bassa rispetto a quella riscontrata in soggetti con parodontite. L’espressione di microRNA-155 è legata ai meccanismi di segnalazione dell’IL-1 e alla risposta infiammatoria.

Nel campo dell’odontoiatria implantare, nuove superfici in titanio sono state funzionalizzate per aumentare i livelli di espressione dei geni osteogenici.

Nonostante l’interesse sull’uso di attivatori biologici per migliorare l’osteointegrazione degli impianti dentali, le conoscenze disponibili sembrano essere scarse.

L’autore della revisione ha quindi analizzato pubblicazioni relative a studi in vitro e in vivo che riportassero effetti biologici dell’uso di miRNA come attivatori di superfici di impianti sulla formazione ossea e sull’osteointegrazione. Dei 91 articoli selezionati, cinque sono risultati conformi ai criteri di inclusione [1, 2, 3, 4, 5] e riguardavano studi in vitro che analizzavano gli effetti genetici di superfici funzionalizzate con miRNA rispetto a superfici non funzionalizzate su cellule umane o animali.

Tutti gli articoli hanno riportato che le superfici di impianti funzionalizzate hanno sovraregolato l’espressione dei geni osteogenici.

I benefici della funzionalizzazione con miRNA

In tutti gli studi analizzati, per i gruppi di controllo sono state utilizzate superfici ossidate con Micro-Arc (MAO). Le superfici micro-ruvide e nano-ruvide hanno dimostrato di facilitare le interazioni con le cellule ossee e, in particolare, le superfici in titanio ossidate con Micro-Arc hanno mostrato di avere effetti favorevoli sull’osteointegrazione degli impianti attraverso l’induzione della deposizione di apatite e la promozione delle funzioni degli osteoblasti.

Tuttavia, i miglioramenti nella sola topografia della superficie implantare potrebbero non essere sufficienti per stimolare il massimo potenziale osteogenico. Una strategia più efficace per promuovere un’osteointegrazione prevede il caricamento di biomolecole sulle superfici dell’impianto per stimolare la differenziazione cellulare, la migrazione, l’espressione genica e la deposizione di matrice extracellulare.

Anche se ci sono studi disponibili che analizzano il caricamento di oligonucleotidi o peptidi, solo alcuni hanno studiato i miRNA. Al momento, i miRNA utilizzati come attivatori per le superfici degli impianti sono miR122, miR-21, miR-29b, antimiR204 e antimiR138.

A causa dell’esiguo numero di pubblicazioni esistenti, sono necessari ulteriori studi per una migliore comprensione degli effetti indotti dagli impianti attivati ​​con miRNA sui geni osseogenetici. Al momento sono disponibili solo studi con prove indirette. Inoltre, non è ancora documentato se la maggiore espressione dei geni osseogenetici causata dai miRNA potrebbe portare a un alto tasso di osteointegrazione nell’uomo.

Nonostante la piccola quantità di dati, tutti gli studi inclusi hanno concordato che le superfici degli impianti funzionalizzate con miRNA o antimiRNA hanno stimolato una maggiore espressione di geni osseogenici, una maggiore differenziazione e una maggiore deposizione di collagene e noduli mineralizzati.

Sono necessari ulteriori studi per una completa comprensione degli effetti indotti dai miRNA sui precursori degli osteoblasti. Inoltre, è necessario approfondire il ruolo del tempo e studiare gli effetti delle superfici funzionalizzate con miRNA con modelli in vivo.

Le conoscenze nel campo dell’epigenetica potrebbero essere utilizzate per sviluppare nuove superfici attivate dal miRNA, geneticamente e biologicamente compatibili, in grado di migliorare la deposizione ossea.

La review

Di Gianfilippo Riccardo, The use of miRNAs as activators of dental implant surfaces, A review, International Journal of Bone and Mineral Metabolism, Volume 1, Issue 1, 2018, Pages 2-9, ISSN Coming Soon, https://doi.org/

Gli studi analizzati

  1. Wang Z, Wu G, Feng Z, Bai S, Dong Y. (2015) Microarc-oxidized titanium surfaces functionalized with microRNA-21-loaded chitosan/hyaluronic acid nanoparticles promote the osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells, Int J Nanomedicine;10: 6675-6687.
  2. Wu K, Song W, Zhao L, Liu M, Yan J. (2013) MicroRNA functionalized microporous titanium oxide surface by lyophilization with enhanced osteogenic activity, ACS Appl Mater Interfaces;5: 2733-2744.
  3. Song W, Yang C, Svend Le DQ, Zhang Y, Kjems J.(2018). Calcium-MicroRNAComplex-Functionalized Nanotubular Implant Surface for Highly Efficient Transfection and Enhanced Osteogenesis of Mesenchymal Stem Cells, ACS Appl Mater Interfaces;10: 7756-7764.
  4. Shao D, Wang C, Sun Y, Cui L. (2018) Effects of oral implants with miR122modified cell sheets on rat bone marrow mesenchymal stem cells. Mol Med Rep;17:. 1537-1544.
  5. Liu X, Tan N, Zhou Y, Wei H, Ren S. (2017) Delivery of antagomiR204-conjugated gold nanoparticles from PLGA sheets and its implication in promoting osseointegration of titanium implant in type 2 diabetes mellitus. , Int J Nanomedicine;12: 7089-7101.

Articoli correlati

miRNA come biomarcatori per le malattie ossee