Il denosumab è usato con successo per trattare malattie associate all’iperattività degli osteoclasti, tra cui il tumore a cellule giganti delle ossa (GCTB), osteoporosi e lesioni litiche associate a metastasi ossee.

Sempre più spesso denosumab è utilizzato off-label per altri disturbi dell’osso che si ritiene derivino, almeno in parte, da una patologia osteoclastica simile. Questi includono granuloma a cellule giganti centrali (CGCG), cisti ossea aneurismatica (ABC), cherubismo e displasia fibrosa (FD).

L’uso di denosumab nei pazienti pediatrici è scarsamente studiato e, in assenza di studi relativi a sicurezza ed efficacia, i clinici sono comprensibilmente riluttanti a usare la terapia in questa popolazione.

Nello studio “Use of Denosumab in Children With Osteoclast Bone Dysplasias: Report of Three Cases” i ricercatori presentano la loro esperienza nel trattamento off-label con denosumab di tre pazienti pediatrici per una diagnosi di CGCG, ABC e cherubismo.

I bambini sono stati seguiti per un periodo di tre anni presso l’UCLA Medical Center (Los Angeles e Santa Monica, California, USA): un dodicenne con ABC ricorrente del bacino, un quattordicenne con CGCG della mandibola e un dodicenne con cherubismo. Tutti hanno iniziato con un ciclo di un anno di 15 dosi 120 mg sottocutanea, somministrate mensilmente con due dosi di carico l’8 e il 15° giorno.

Durante il trattamento con denosumab, tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico rapido e pronunciato, inclusa una significativa riduzione del dolore e sclerosi delle lesioni litiche (valutate con radiografie). Entro un mese dall’inizio della terapia, due pazienti hanno manifestato ipocalcemia (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 2) e ipofosfatemia, con un paziente con sintomi. Un paziente ha continuato a sperimentare ipercalcemia di rimbalzo sintomatica (grado CTCAE 4) cinque mesi dopo aver completato la terapia, richiedendo bifosfonati e calcitonina. Per il secondo paziente, è stato sviluppato un programma per la progressiva sospensione di denosumab che prevede l’allungamento progressivo del tempo tra le dosi da uno a quattro mesi con incrementi di un mese prima della cessazione.

La terapia con denosumab porta a un significativo miglioramento clinico e radiografico per i pazienti pediatrici con ABC, CGCG e cherubismo non resecabili.

I problemi di calcemia possono essere più comuni nei pazienti più giovani, con ipercalcemia di rimbalzo sintomatica e protratta dopo l’interruzione della terapia. I ricercatori hanno individuato una potenziale soluzione a questo problema effettuando un progressivo allungamento degli intervalli tra la somministrazione delle dosi. Potenziali eventi avversi gravi da alterazioni dell’omeostasi del calcio devono essere esplorati in studi clinici prospettici.

Somministrazione di denosumab a paziente con cisti ossea aneurismatica (ABC) ricorrente del bacino

A una bambina di dieci anni era stata diagnosticata un’estesa ABC del bacino. Sottoposta a curettage e innesto osseo ha tollerato bene la procedura. Tuttavia, due anni dopo si è presentata con dolore dopo una caduta; constatato che l’ABC pelvica si era ripresentata, la paziente ha subito un secondo curettage e innesto osseo. L’istologia ha rivelato una lesione ossea cistica con tessuto connettivo, tessuto osseo reattivo ed emorragia, con fibroblasti e cellule giganti sparse di tipo osteoclasto.

Il suo caso è stato esaminato da un team multidisciplinare specializzato nel trattamento di tumori muscoloscheletrici: è stato convenuto che era presente un’ulteriore ABC e che la lesione non era suscettibile di ripetere il curettage senza significativa potenziale morbilità. A un mese dal suo 13° compleanno, con un peso di 40 kg, la paziente ha iniziato la terapia con denosumab. Ha ricevuto per un anno dosi di 120 mg di denosumab con un programma mensile, con una dose di carico di 8 giorni (ha perso una dose di carico di 15 giorni).

La paziente ha ottenuto un’eccellente risposta clinica e l’ultimo imaging ha mostrato sclerosi delle cisti, senza aumento delle dimensioni. Il dolore all’anca che era presente prima dell’inizio del trattamento con denosumab si è risolto rapidamente nel corso del primo mese di terapia. Ha continuato a non avere dolori all’anca e non ha avuto problemi di deambulazione nei 13 mesi successivi all’interruzione di denosumab.

Denosumab e ABC
Paziente con cisti ossea aneurismatica del bacino. (A, B) Judet film normale e TC sagittale prima della terapia con denosumab e dopo i due precedenti interventi chirurgici; (C, D) e film posteroanteriore del bacino e TC sagittale dopo terapia con denosumab

Gli eventi avversi sono stati misurati attraverso CTCAE v4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Nel primo mese di terapia, la paziente ha manifestato ipocalcemia asintomatica con ipofosfatemia associata. La calcemia si è normalizzata entro due mesi senza alcun intervento. Cinque mesi dopo la sua dose finale, è stata ricoverata con calcio sierico di 15,5 mg/dL e sintomi di ipercalcemia, incluso dolore addominale diffuso grave, nausea e vomito. Non aveva evidenze di analisi di laboratorio o radiologiche di nefrocalcinosi. Ha richiesto bisfosfonati, furosemide e calcitonina per abbassare la calcemia. Dopo la dimissione, la calcemia era tornata alla normalità a 9,6. Ha avuto due episodi di ipercalcemia asintomatica il mese successivo con 11,6 e 11,5 mg/dL , rispettivamente, che si sono corretti con due settimane di terapia con furosemide e successivamente ha avuto livelli normali di calcemia.

Somministrazione di denosumab a paziente con granuloma a cellule giganti centrali della mandibola

All’età di 14 anni, a un paziente che dall’età di dieci anni presentava una massa mandibolare progressiva è stato diagnosticato un granuloma a cellule giganti centrali (CGCG). Ha avuto una recidiva di CGCG con denti inferiori fluttuanti e forte dolore alla masticazione. Dato il dolore progressivo grave, il fallimento degli steroidi intralesionali e della calcitonina, la significativa limitazione funzionale e la crescita progressiva della massa, è stata presa in considerazione una mandibulectomia parziale. A causa della potenziale morbilità derivante da questa procedura chirurgica, è stata considerata la terapia con denosumab come un potenziale modo per evitarne o ritardarne la necessità. Il paziente ha iniziato la terapia con denosumab all’età di 14 anni e ha ricevuto dosi di denosumab mensili con dosi di carico il giorno 8° e il giorno 15° per un totale di 15 dosi da 120 mg nel corso di un anno. All’inizio della terapia il ragazzo pesava 56 kg all’inizio. Durante il trattamento con denosumab o dopo il completamento della terapia il paziente non ha avuto alcuna complicazione e le sue analisi di laboratorio non hanno dimostrato alcuna marcata anomalia dei livelli di calcitonia e durante la terapia la fosfatasi alcalina sierica è stata adeguatamente contenuta al di sotto dell’intervallo normale.

Il paziente ha avuto un’eccellente risposta clinica e radiologica. Entro un mese dall’inizio della somministrazione di denosumab, il dolore mandibolare grave è stato completamente risolto, la masticazione è tornata pienamente funzionale e la dentatura, che era libera e dolorosa, si è fissata nella mandibola. Con la terapia, la fosfatasi alcalina sierica è diminuita in modo appropriato.

Denosumab e CGCG
Paziente con granuloma a cellule giganti centrali della mandibola (A) prima di denosumab, (B) dopo sei mesi di terapia e (C) dopo dieci mesi di terapia.

Somministrazione di denosumab a paziente con cherubismo

A una bambina era stato diagnosticato cherubismo all’età di cinque anni. La malattia era progressiva e refrattaria ai trattamenti. La paziente presentava forte dolore bilaterale a mandibola e mascella e sanguinamento gengivale e orale incontrollato. La situazione ha provocato numerosi accessi al pronto soccorso e ha richiesto uso di oppioidi e procoagulanti orali (acido aminocaproico). La bambina ha iniziato la terapia con denosumab a 12 anni. All’inizio della terapia, la ragazza pesava 42 kg.

Entro un mese dall’inizio della terapia con denosumab, il dolore si era completamente risolto così come il sanguinamento orale. Dopo sei mesi di trattamento, la paziente ha mostrato un’eccellente risposta radiografica con aumento della sclerosi delle lesioni mandibolari e mascellari gravemente osteolitiche.

Denosumab e cherubismo
Paziente con cherubismo (A, C). Immagini sagittali e coronali rappresentative prima dell’inizio della terapia con denosumab (B, D) e dopo sei mesi di terapia.

La tossicità associata al trattamento ha incluso un evento avverso grave di ipocalcemia di grado 3 CTCAE che ha richiesto il ricovero ospedaliero, con sintomi di formicolio e intorpidimento delle mani, nonché di debolezza generalizzata. La paziente mostrava concomitante ipofosfatemia a 2,6 mg/dL, con un PTH sierico normale di 48 pg/mL (intervallo da 11 a 51 pg/mL). Contrariamente ai pazienti con ABC e CGCG, in risposta alla terapia con denosumab la fosfatasi alcalina sierica inizialmente è aumentata per poi diminuire. Dopo questo episodio, la dose di denosumab è stata ridotta del 50% e portata a 60 mg al mese. Dopo dieci mesi di terapia, è iniziato il programma di interruzione graduale di denosumab. La paziente ha ricevuto l’undicesima dose due mesi dopo la decima e la dodicesima dose due mesi dopo. La tredicesima dose è prevista tre mesi dopo la dodicesima; la dose finale sarà somministrata quattro mesi dopo la dose precedente.

Indicazioni di uso off-label di denosumab

Nei casi descritti nello studio, la terapia con denosumab ha determinato un significativo miglioramento dei parametri clinici e degli esiti radiografici in pazienti pediatrici con ABC, CGCG e cherubismo.

Nei pazienti più giovani, i problemi di calcemia sia all’inizio del trattamento che alla sospensione della somministrazione di denosumab possono essere più comuni  rispetto a quelli rilevati negli adulti, con ipercalcemia di rimbalzo sintomatica e protratta dopo l’interruzione della terapia più significativa. Come soluzione al problema i ricercatori hanno proposto il progressivo allungamento del tempo tra le somministrazioni da uno a quattro mesi, con incrementi di un mese prima della cessazione definitiva di denosumab. Raccomandano inoltre di ridurre o possibilmente eliminare le dosi di carico per evitare ipocalcemia all’inizione della terapia.

Denosumab può essere un’opzione terapeutica praticabile per i bambini con displasia ossea osteoclastica non resecabile come ABC, CGCG, cherubismo e FD.

Tuttavia, a causa di potenziali eventi avversi gravi da alterazioni dell’omeostasi del calcio, questa opzione deve essere esplorata attentamente in studi clinici prospettici su denosumab in bambini e adolescenti con le suddette malattie.

Lo studio

A. Upfill‐Brown, S. Bukata, N. M. Bernthal et al. Use of Denosumab in Children With Osteoclast Bone Dysplasias: Report of Three Cases, JBMR Plus. 2019 Oct; 3(10): e10210, doi: 10.1002/jbm4.10210

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