domenica, settembre 15, 2019
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Trial FRAME, ARCH e BRIDGE per Romosozumab

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L’EMA ha accettato di esaminare la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio  per romosozumab con indicazione al trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad alto rischio di frattura.

Se approvato, romosozumab costituirà un nuovo trattamento per l’osteoporosi, aumentando la formazione ossea e simultaneamente riducendo il riassorbimento osseo per incrementare la BMD e ridurre il rischio di frattura. Romosozumab blocca selettivamente la sclerostina, una glicoproteina prodotta dagli osteociti che ha la funzione di inibire l’attività osteoblastica. Bloccando la sclerostina, romosozumab favorisce, in modo naturale, la formazione di nuovo tessuto osseo con una microstruttura regolare. Il nuovo anticorpo esercita quindi un’azione combinata: da una parte riduce il riassorbimento osseo e dall’altra ne stimola la formazione di nuovo, e ne aumenta la densità minerale. E’ sufficiente una sola somministrazione al mese (210 mg), per via sottocutanea.

La domanda di registrazione si basa sui risultati di tre studi di Fase 3: FRAME, che ha arruolato 7.180 donne in postmenopausa con osteoporosi; ARCH, che ha arruolato 4.093 donne in postmenopausa con osteoporosi e ad alto rischio di frattura; BRIDGE, che ha arruolato 245 uomini con osteoporosi.
L’agenzia valuterà il beneficio clinico complessivo del farmaco in questi tre studi chiave, compreso il potenziale di aumentare la BMD e ridurre il rischio di fratture nelle donne con osteoporosi, così come il segnale di sicurezza cardiovascolare emerso nello studio ARCH.

Studio FRAME

In questo studio sono state all’inizio reclutate 7.180 donne, randomizzate a romosozumab, 210 mg sottocutanea o a placebo ogni mese per 1 anno, seguite da denosumab 60 mg sottocutanea ogni 6 mesi per 36 mesi.
I partecipanti allo studio FRAME hanno un’età media di 71 anni. I punteggi T medi nella colonna vertebrale e nell’anca erano rispettivamente -2,7 e -2,5. Al basale, il 18,5% aveva fratture vertebrali prevalenti e il 22% aveva una storia di fratture non vertebrali. La prima fase di 12 mesi è stata completata dall’89% delle pazienti, la fase di 24 mesi dall’84% e la fase di 36 mesi dall’80%.

Risultati dello studio FRAME

A 12 mesi, i dati mostravano una riduzione del rischio relativo del 73% di nuove fratture vertebrali tra le donne che avevano ricevuto romosozumab rispetto a quelle che avevano assunto il placebo. E’ stata anche evidenziata una riduzione del 33% delle fratture cliniche e una diminuzione del 25% delle fratture non vertebrali.

Dopo 24 mesi sono state osservate nuove fratture vertebrali nello 0,6% del gruppo romosozumab rispetto al 2,5% del gruppo placebo, inferiore del 75%.
A 36 mesi l’aumento della densità minerale ossea lombare (BMD) era del 18,1% nel gruppo romosozumab/denosumab rispetto al 7,5% nel gruppo placebo/denosumab, per una differenza statisticamente significativa del 10,5% della BMD della colonna lombare.

Anche dopo 36 mesi, l’aumento della BMD totale dell’anca era del 9,4% nel gruppo romosozumab/denosumab rispetto al 4,2% nel gruppo placebo/denosumab, per una differenza del 5,2%. Nuove fratture vertebrali sono state riportate nel 2,8% del gruppo placebo/denosumab rispetto all’1% del gruppo romosozumab/denosumab, per una riduzione relativa del rischio del 66% (p <0,001).

E’ stata anche evidenziata una riduzione del 27% del rischio di fratture cliniche (p=0,004), del 21% di fratture non vertebrali (p=0,039), del 27% di fratture non vertebrali maggiori (p=0,015) e del 30% delle  principali fratture osteoporotiche (p=0,006).
Gli eventi avversi sono stati generalmente equilibrati tra i gruppi. A 24 mesi si è verificato un caso di osteonecrosi della mascella e una frattura femorale atipica nel gruppo romosozumab rispetto al placebo in cui non ci sono stati questi episodi e un ulteriore caso di osteonecrosi sempre nel gruppo romosozumab. Nessun ulteriore caso è stato visto al timepoint dei 36 mesi.

A 12 mesi, sono stati segnalati gravi eventi cardiovascolari nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo e nell’1,2% dei pazienti con romosozumab, mentre dopo 24 mesi i valori erano rispettivamente del 2,2% e del 2,3%.

A 12 mesi, sono stati riportati decessi per cause cardiovascolari nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5% nei pazienti romosozumab, percentuali che salivano allo 0,8% e 0,9% a 24 mesi.
Non è stata segnalata alcuna differenza negli eventi cardiovascolari tra i gruppi a 36 mesi.

Studio ARCH

Lo studio ARCH ha incluso 4.093 donne la cui età media era 74 anni e il cui T-score medio dell’anca era -2.8.
I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 210 mg di romosozumab sottocute una volta al mese o 70 mg di alendronato per via orale una volta alla settimana per 12 mesi. Successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto alendronato in aperto, 70 mg una volta alla settimana per 24 mesi.

Risultati dello studio ARCH

Nuove fratture vertebrali sono state osservate nell’11,9% del gruppo alendronato/alendronato e nel 6,2% del gruppo romosozumab/alendronato per 24 mesi, per una riduzione del rischio del 48% (p<0,001), mentre nuove fratture cliniche si sono verificate nel 13% e 9,7%, rispettivamente, per una riduzione del rischio relativo del 27% (p<0,001).

Per le fratture non vertebrali,  i tassi erano rispettivamente del 10,6% e dell’8,7%, rappresentando una riduzione relativa del rischio del 19% (p=0,040).
Vale la pena notare che il romosozumab ha avuto performance superiori a un farmaco efficace; in grandi metanalisi, alendronato è stato dimostrato ridurre costantemente le fratture vertebrali, non vertebrali e dell’anca, fino al 50% dei pazienti con osteoporosi. Inoltre, sono stati osservati incrementi significativamente maggiori di BMD a entrambi i mesi 12 e 24 nel gruppo romosozumab rispetto al solo alendronato.

Durante lo studio in aperto, sei pazienti hanno presentato fratture femorali atipiche, due pazienti del gruppo romosozumab e quattro nel gruppo alendronato e due (uno di ciascun gruppo) hanno avuto osteonecrosi della mascella.

Gli eventi gravi cardiovascolari hanno avuto un’incidenza a 12 mesi del 2,5% nel gruppo romosozumab e 1,9% nel gruppo alendronato. Gli eventi ischemici cardiaci si sono verificati nello 0,8% del gruppo romosozumab e nello 0,3% del gruppo alendronato al mese 12 e nell’1,5% del gruppo romosozumab/alendronato e nell’1% del gruppo alendronato/alendronato al mese 24.

Studio BRIDGE

Lo studio BRIDGE è uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, condotto in 245 pazienti di sesso maschile, di età compresa tra i 55
e i 90 anni, con T score densitometrico della colonna lombare, dell’anca in toto o del collo femorale ≤ -2,5 o ≤ -1,5 e una storia di frattura non-vertebrale di fragilità (esclusa la frattura d’anca) o frattura vertebrale.
Lo studio ha valutato l’efficacia del trattamento mensile sottocute con 210 mg di romosozumab (n=163) per 12 mesi, rispetto al placebo (n=82) in pazienti randomizzati secondo lo schema 2:1, nell’aumentare i livelli di densità minerale ossea (DMO) a livello della colonna lombare, come pure l’effetto sulla BMD del collo femorale e dell’anca in toto a 12 mesi e a 6 mesi, nonché la variazione percentuale, rispetto al basale dei marker sierici di turnover osseo (P1NP e CTX).

Risultati dello studio BRIDGE

I risultati hanno documentato il soddisfacimento dell’endpoint primario grazie al trattamento con il farmaco sperimentale: romosozumab è stato in grado, ad un anno dall’inizio del trattamento, di determinare un incremento statisticamente significativo (+12,5%, p<0,01) della BMD a livello della colonna lombare (come documentato da esame DEXA) rispetto al placebo.
Il trial ha documentato anche il raggiungimento di tutti gli endpoint secondari grazie all’anticorpo monoclonale anti-sclerostina: il trattamento a 12 mesi, infatti, è risultato associato ad un incremento percentuale statisticamente significativo della BMD sia a livello dell’anca in toto (+2,5%) che a livello del collo femorale (+2,2%) rispetto al placebo (p < 0,01 in entrambi i casi vs placebo).
I ricercatori sono stati in grado di documentare anche un incremento significativo dei valori di densitometria ossea in tutti i siti anatomici considerati nei pazienti trattati con romosozu-
mab rispetto al placebo già a 6 mesi di trattamento; l’incremento percentuale dei valori di BMD è stato pari al 9% a livello della colonna lombare, all’1,6% a livello dell’anca in toto, all’1,2% a livello del collo femorale (p < 0,01).
Il duplice meccanismo d’azione di romosozumab, infine, è stato confermato dai dati dei marker sierici relativi al metabolismo osseo, con un incremento dei livelli di P1NP, marker di formazione ossea (+86% rispetto al picco basale ad un mese) e una riduzione dei livelli di CTX (-31% dal basale ad un mese), marker di riassorbimento osseo.
Passando alla safety, l’incidenza complessiva di eventi avversi (AE) di AE seri è risultata bilanciata tra i 2 gruppi di trattamento, gli AE maggiormente riferiti (> 5% nel braccio di trattamento romosozumab) sono stati la nasofaringite, il dolore lombare, l’i-
pertensione, la cefalea e la stipsi.

Lewiecki E, et al “Continued fracture risk reduction after 12 months of romosozumab followed by denosumab through 36 months in the phase 3 FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis) extension” ASBMR 2017; Abstract 1071.Saag K, et al “A randomized alendronate-controlled trial of romosozumab: results of the phase 3 ARCH study (Active-contRolled fraCture study in postmenopausal women with osteoporosis at High risk)” ASBMR 2017; Abstract LB-1162.

Source Reference: Saag KG, et al “Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis” N Engl J Med 2017;DOI:10.1056/NEJMoa1708322.