Gregorio Guabello
Gregorio Guabello, endocrinologo

Il lavoro retrospettivo di real-life clinica “The effect of previous treatment with bisphosphonate and renal impairment on the response to denosumab in osteoporosis” conferma un dato già noto in letteratura e cioè che il passaggio da una terapia anti-riassorbitiva con amino-bisfosfonato a denosumab determina un ulteriore incremento della BMD nei tre siti scheletrici (lombare, collo del femore, femore totale).
Nel passaggio a denosumab gli autori documentano inoltre un minor incremento della BMD femorale nel sottogruppo di pazienti con insufficienza renale cronica stadio IIIb e IV (eGFR < 35 ml/min), dimostrando una correlazione inversa fra la percentuale di variazione densitometrica e i livelli di paratormone.

Gregorio Guabello, endocrinologo


Denosumab è un anticorpo monoclonale che si lega e inibisce RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B), provocando la soppressione del riassorbimento osseo. È un potente agente anti-riassorbimento e viene utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi. Lo studio  di fase 3 FREEDOM (valutazione della frattura della frattura di Denosumab nell’osteoporosi ogni 6 mesi) ha mostrato l’efficacia di denosumab nel ridurre il rischio di fratture in tutti i siti scheletrici [1]. Dopo il trattamento di 36 mesi sono stati osservati una riduzione del 68% per le fratture vertebrali (VF), del 20% per le non-VF e del 40% per le fratture dell’anca rispetto al placebo. La densità minerale ossea è aumentata progressivamente, raggiungendo un aumento complessivo rispetto al placebo rispettivamente a 24 e 36 mesi del 6% e del 9,2% a livello di colonna lombare (LS) e del 4% e del 6,0% a livello di anca (TH).

Tuttavia, i pazienti che hanno partecipato allo studio FREEDOM erano naïve al trattamento o avevano interrotto la terapia con bisfosfonati (BP) da almeno 12 mesi. Sono stati condotti alcuni studi clinici randomizzati a breve termine per valutare gli effetti del precedente trattamento con BP, che hanno un tempo di ritenzione scheletrica lungo, sulla risposta a denosumab. Questi studi hanno esaminato e confrontato endpoint surrogati come cambiamenti nella BMD o marker di turnover osseo. Sono stati osservati maggiori aumenti della BMD e riduzione del turnover osseo nei pazienti in transizione verso denosumab rispetto a quelli che hanno continuato ad assumere BP per via orale (alendronato o risedronato), sebbene gli aumenti della BMD siano stati inferiori rispetto a quelli osservati nei pazienti naïve al trattamento [2,3,4,5]. Sono stati condotti pochi studi real-life su pazienti precedentemente trattati con BP e in transizione verso terapia con denosumab.

Nel Regno Unito, il National Institute for Health Care Excellence (NICE) raccomanda denosumab come opzione terapeutica per la prevenzione delle fratture da fragilità osteoporotica nelle donne in postmenopausa ad aumentato rischio di fratture che non sono in grado di rispettare il protocollo di dosaggio specifico per il bisfosfonato orale o sono intolleranti o hanno una controindicazione a tali trattamenti.

I bisfosfonati sono effettivamente controindicati in pazienti con malattia renale cronica (CKD), in particolare quelli con GFR <35 ml/min (nel caso dell’alendronato) o <30 ml/min (nel caso del risedronato).

Denosumab può essere usato in pazienti con osteoporosi e insufficienza renale cronica, sebbene vi sia un aumentato rischio di ipocalcemia in pazienti con grave insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale [5,6,7].

L’analisi post hoc dei dati dello studio FREEDOM ha mostrato che denosumab era ancora efficace in termini di riduzione delle fratture e miglioramento della BMD nei pazienti con CKD in stadio 3 e 4 [8]. Tuttavia, nessuno dei pazienti nello studio presentava iperparatiroidismo secondario. È stato precedentemente dimostrato che l’iperparatiroidismo al basale può compromettere la risposta all’alendronato, un bisfosfonato orale [9]. Tuttavia, non è chiaro se l’iperparatiroidismo avrebbe un impatto sulla risposta a denosumab in real-life.

Efficacia di denosumab in pazienti precedentemente in terapia con bisfosfonati e con insufficienza renale

Vi è quindi una scarsità di informazioni sull’efficacia di denosumab nel contesto della pratica clinica di routine nell’affrontare le questioni di cui sopra, ovvero la precedente esposizione a BP e pazienti con osteoporosi e insufficienza renale.

Lo scopo di questo studio era di studiare i cambiamenti nella BMD in seguito ad assunzione di denosumab in pazienti precedentemente trattati con farmaci per l’osteoporosi (principalmente BP) per determinare se ciò ha un impatto sulla risposta a denosumab e per confrontare i cambiamenti nella BMD nei pazienti in transizione verso denosumab o zoledronato al fine di stabilire se la terapia con denosumab aumenta la densità minerale ossea (BMD) più dello zoledronato. I ricercatori hanno anche esaminato se la risposta a denosumab è influenzata da insufficienza renale (GFR <35 ml/min) in real-life.

È stato quindi intrapreso uno studio retrospettivo su 134 pazienti (11 M, 123 F) di età media di 72 anni con denosumab; 95 pazienti erano stati precedentemente trattati con bisfosfonati per via orale e 28 con bifosfonato EV. Sono state misurate le BMD della colonna lombare (LS), dell’anca totale (TH) e del collo femorale (FN) prima del trattamento e a 2,7 anni. La GFR era <35 ml/min in 24 pazienti (18%). Sono stati studiati anche 94 (18 M, 76 F) pazienti di età media di 71 anni precedentemente trattati con bisfosfonati e in transizione verso terapia con zoledronato e con caratteristiche cliniche assimilabili alla coorte in transizione verso terapia con denosumab.

A tutti i pazienti è stato consigliato di continuare ad assumere vitamina D (800 UI al giorno) e integratori di calcio (se il calcio assunto con la dieta era <700 mg/die). Ai pazienti con 25(OH) vitamina D <35 nmol/L è stato somministrato colecalciferolo aggiuntivo per aumentare le concentrazioni di vitamina D 25(OH) oltre 50 nmol/L prima del trattamento. È stato inoltre consigliato di misurare il livello di calcio entro due settimane dall’iniezione di denosumab.

La BMD è migliorata dopo assunzione di denosumab [media (SEM) variazione% LS: 6,0 (0,62) p<0,001, TH: 2,28 (0,64) p<0,001, FN: 1,9 (0,77) p=0,045].

Le variazioni di densità ossea nell’anca (TH) e nel collo del femore (FN) sono risultate inferiori nei pazienti con GFR <35 ml/min (Gruppo B) rispetto a quelli con GFR >35 ml/min (Gruppo A) [% di variazione TH; Gruppo A: 2,9 (0,72), Gruppo B: -0,84 (1,28), p=0,015, FN; Gruppo A: 2,76 (0,86), Gruppo B: -1,47 (1,53), p=0,025].

È stata registrata un’associazione negativa tra la variazione percentuale di BMD nel collo del femore e l’ormone paratiroideo (r=-0,25, p=0,013).

A 12-18 mesi, le variazioni di BMD erano simili tra i pazienti trattati con denosumab rispetto a quelli trattati con zoledronato [variazione% LS: denosumab: 3,97% (0,85), zoledronato: 2,6% (0,5), p=0,19 TH: denosumab: 0,97% (0,58), zoledronato: 0,92% (0,6), p=0,95].

In conclusione, i dati mostrano che:

1. Il trattamento con denosumab in condizioni di real-life porta a un miglioramento della BMD in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati ed è paragonabile ai dati pubblicati in pazienti naïve al trattamento [8].

2. Non ci sono state differenze significative nelle variazioni della BMD a 12 mesi nei pazienti che sono passati a denosumab rispetto a zoledronato.

3- La risposta scheletrica nei pazienti con CKD in stadio 4 è significativamente più bassa nell’anca.

4. È stata osservata un’associazione indipendente negativa tra la risposta a denosumab delle concentrazioni di densità ossea nel collo del femore e livelli di paratormone.

Lo studio

Fraser, T.R., Flogaitis, I., Moore, A.E. et al. The effect of previous treatment with bisphosphonate and renal impairment on the response to denosumab in osteoporosis: a ‘real-life’ studyJ Endocrinol Invest 43, 469–475 (2020). https://doi.org/10.1007/s40618-019-01131-5

Per approfondire

  1. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR et al (2009) Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 361(8):756–765 (Epub 2009/08/13)
  2. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, Brown JP, Lillestol M, Siddhanti S et al (2010) Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 25(1):72–81 (Epub 2009/07/15)
  3. Roux C, Hofbauer LC, Ho PR, Wark JD, Zillikens MC, Fahrleitner-Pammer A et al (2014) Denosumab compared with risedronate in postmenopausal women suboptimally adherent to alendronate therapy: efficacy and safety results from a randomized open-label study. Bone 58:48–54 (Epub 2013/10/22)
  4. Miller PD, Pannacciulli N, Brown JP, Czerwinski E, Nedergaard BS, Bolognese MA et al (2016) Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metabol 101(8):3163–3170 (Epub 2016/06/09)
  5. Recknor C, Czerwinski E, Bone HG, Bonnick SL, Binkley N, Palacios S et al (2013) Denosumab compared with ibandronate in postmenopausal women previously treated with bisphosphonate therapy: a randomized open-label trial. Obstet Gynecol 121(6):1291–1299 (Epub 2013/07/03)
  6. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P (2018) Therapy of endocrine disease: denosumab vs bisphosphonates for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Eur J Endocrinol 179(1):R31–R45 (Epub 2018/04/25)
  7. Block GA, Bone HG, Fang L, Lee E, Padhi D (2012) A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. J Bone Miner Res 27(7):1471–1479 (Epub 2012/03/31)
  8. Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C, Cummings SR, McClung MR, Goemaere S et al (2011) Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J Bone Miner Res 26(8):1829–1835 (Epub 2011/04/15)
  9. Barone A, Giusti A, Pioli G, Girasole G, Razzano M, Pizzonia M et al (2007) Secondary hyperparathyroidism due to hypovitaminosis D affects bone mineral density response to alendronate in elderly women with osteoporosis: a randomized controlled trial. J Am Geriatr Soc 55(5):752–757 (Epub 2007/05/12)