Per definizione si parla di rachitismo vitamina D-resistente volendo inquadrare quelle forme cliniche che non traggono beneficio dalla linea terapeutica principale, ovverro la supplementazione con vitamina D. Si tratta in realtà di un complesso di disordini ereditari o acquisiti coinvolgenti il metabolismo vitaminico o la funzione tubulare renale. Dal punto di vista clinico, tali condizioni si manifestano solitamente già dai primi mesi di vita tramite alterazioni radiografiche e laboratoriali: queste ultime consistono solitamente in una perdita del bilancio di calcio e fosfati in assenza di una significativa riduzione della vitamina D. La taglia alla nascita rientra invece nella norma, così come la crescita per i primi 6-9 mesi: è dopo questo periodo che inizia a rendersi visibile un rallentamento.

Indagine molecolare nel rachitismo vitamina D resistente

È sempre importante qualificare la causa del rachitismo, di modo da impostare rapidamente una terapia appropriata ed efficace. Nel caso del rachitismo vitamina D-resistente è indicata anche l’indagine molecolare.

In questo senso pare indicato slegarsi dalla definizione classica di rachitismo vitamina D-resistente, considerando invece le forme geneticamente determinate di rachitismo ipofosfatemico. L’ipofosforemia cronica riflette una condizione persistente. Le patologie genetiche associate a rachitismo e osteomalacia, alle quali si fa riferimento, si caratterizzano per il fatto di sganciare l’escrezione del fosfato dal controllo del PTH.

La proteina FGF23, prodotta dai fibroblasti (da cui prende il nome) e dalla linea osteoblastica, ha un importante funzione regolatoria sulla fosforemia. Nella fattispecie riduce il riassorbimento del fosfato a livello del tubulo prossimale e, in più, blocca l’enzima 1-alfa-idrossilasi, responsabile della sintesi della forma attiva della vitamina D, 1,25(OH)2D. Diete ricche e povere di fosfato, rispettivamente, aumentano e riducono l’espressione di FGF23.

Il primo quadro correlato a mutazione del gene codificante per FGF23 è rappresentato dal rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante (ADHR).

La causa più comune è quella della mutazione (ne sono in realtà contemplate diverse) X-linked inattivante l’endopeptidasi PHEX, maggiormente espresso sulla superficie di osteociti e osteoblasti. I pazienti XLH (trasmissione dominante, dunque più affette le femmine) hanno solitamente livelli elevati di FGF23.

Esistono anche alcune sindromi più rare a trasmissione autosomica, una dominante (ADHR) e due recessive, ARHR1 e 2, legate rispettivamente a mutazioni inattivanti la proteina della matrice della dentina (DMP1) e la ectonucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1 (ENPP1).

Le forme causate da mutazioni genetiche associate a livelli di calcitriolo bassi o inappropriatamente normali vengono trattate mediante terapia combinata con fosfato e metaboliti attivi della vitamina D. Nel caso di ipofosforemia (associata a ipercalciuria) ci si limita alla terapia con fosfato.

In questo ambito devono essere contemplate anche alcune delle forme denominate “rachitismo vitamina D-dipendente” (VDDR). Si parla infatti di rachitismo vitamina D-resistente in caso di inefficacia di dosi normalmente terapeutiche di vitamina D o in caso di recidiva dopo interruzione di trattamento a seguito di risoluzione clinica.

Ad esempio, la forma detta VDDR1A è legata a una mutazione a carico del gene CYP27B1 della famiglia del citocromo P450, presente sul cromosoma 12, a trasmissione maniera autosomica recessiva, che comporta un deficit del già citato enzima 1-alfa-idrossilasi, cui segue una forma resistente di rachitismo.

Letteratura su rachitismo vitamina D resistente

https://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-ricket.pdf

https://it.wikipedia.org/wiki/Rachitismo#Scheletro

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30086869