Secondo lo studio pubblicato su JCEM Cardiovascular Safety of Abaloparatide in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Analysis From the ACTIVE Phase 3 Trial” che ha analizzato il profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, l’uso del farmaco è associato a una crescita transitoria della frequenza cardiaca (HR) e a un modesto aumento della pressione sanguigna (BP) senza tuttavia che si verifichi un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi (AE) – inclusi eventi maggiori (MACE) e insufficienza cardiaca (HF).

Abaloparatide è un farmaco osteo-anabolico, un analogo del peptide correlato all’ormone paratiroideo – PTHrP (1-34), che è stato approvato dalla Fda per il trattamento di donne in post-menopausa con osteoporosi ad alto rischio di frattura

ACTIVE e ATCIVExtend

I ricercatori di questo studio hanno esaminato il profilo di sicurezza cardiovascolare di abaloparatide rispetto a placebo e al trattamento con teriparatide. I dati sono stati raccolti in due studi, denominati ACTIVE e ACTIVExtend, condotti su donne in postmenopausa di età compresa tra i 49 e gli 86 anni con osteoporosi (definita dalla densità minerale ossea e dalla presenza di fratture precedenti). Nello studio ACTIVE, le donne sono state sottoposte per 18 mesi in maniera random a somministrazione con abaloparatide 80 µg in iniezione sottocutanea giornaliera, a placebo, o a somministrazione di teriparatide 20 µg sottocute. Dopo un periodo di circa un mese senza trattamento per ottenere un nuovo consenso, i partecipanti idonei trattati con abaloparatide o sottoposti a placebo sono stati arruolati in ACTIVExtend e trattati con alendronato 70 mg open-label una volta alla settimana per 24 mesi.

Aumento della frequenza cardiaca

Il trattamento con abaloparatide e quello con teriparatide sono stati associati a un aumento transitorio del battito cardiaco rispetto al placebo, con una media nella frequenza cardiaca massima leggermente superiore per l’abaloparatide.

Nello studio su volontari sani, l’aumento transitorio in HR si è risolto in un tempo variabile tra le 2,5 e le 4 ore. Rispetto al placebo, durante il primo anno di studio la pressione sanguigna un’ora dopo la prima dose è risultata leggermente più bassa per i gruppi di abaloparatide e teriparatide, con una differenza media massima di 1-3 mmHg. Né il trattamento con abaloparatide né quello con teriparatide sono stati comunque associati a un aumento degli eventi avversi cardiaci gravi. Infatti, con abaloparatide e teriparatide la frequenza di MACE e MACE + HF è stata numericamente più bassa e il tempo di prima incidenza di eventi MACE + HF è risultato significativamente più lungo rispetto al placebo. I risultati dello studio ACTIVExtend hanno indicato che, una volta che il trattamento con abaloparatide è stato interrotto, la frequenza di MACE e il tempo di prima incidenza di sono tornati simile tra i gruppi.

I risultati

Dopo la prima dose, la variazione media (tra parentesi la deviazione standard) dell’HR un’ora dopo il trattamento è risultata di 7,9 (8,5) battiti al minuto (bpm) per l’abaloparatide, 5,3 (7,5) per la teriparatide e 1,2 (7,1) per il placebo. Un modello simile è stato osservato nelle visite successive. Nei volontari sani, l’aumento della frequenza cardiaca si è risolta in quattro ore. Il corrispondente cambiamento nella pressione sistolica e diastolica media in posizione supina e nella pressione diastolica un’ora dopo il trattamento sono state rispettivamente di -2,7/-3,6 mmHg (con abaloparatide), -2,0/-3,6 (teriparatide) e -1,5/-2,3 (placebo). La percentuale di partecipanti con eventi avversi cardiaci gravi è stata simile tra i gruppi (0,9%-1,0%). In un’analisi post hoc, il tempo di prima incidenza di MACE + HF rispetto al placebo è stato più lungo sia con abaloparatide (P=0,02) che con teriparatide (P=0,04).

Abaloparatide Teriparatide Placebo
7,9 (8,5)  5,3 (7,5)  1,2 (7,1) 
7,3 (8,6)  5,1 (7,4)  1,6 (6,7) 
7,4 (8,2)  5,3 (7,3)  1,5 (6,7) 
6,8 (8,1)  6,0 (7,4)  1,2 (6,6) 
7,2 (8,2)  5,5 (7,3)  1,9 (6,6) 
7,2 (8,4)  5,9 (7,4)  1,8 (6,7) 

Tabella 1. Variazione HR  (bpm) un’ora post-trattamento. Media+Dev Std 

Nei 24 mesi di sperimentazione ACTIVExtend, quando il trattamento con abaloparatide è stato interrotto, la percentuale di partecipanti con MACE (1,3% abaloparatide/alendronato; 1,2% placebo/alendronato) e quella di partecipanti con MACE + HF (1,6% abaloparatide/alendronato; 1,6% placebo/alendronato) sono state simili tra i gruppi. Anche il tempo di prima incidenza di MACE e MACE + HF sono risultati simili tra i gruppi abaloparatide/alendronato e placebo/alendronato.

Il trattamento con abaloparatide non è stato associato a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi inclusi eventi maggiori e insufficienza cardiaca

Inoltre, il tasso di incidenza MACE normalizzato in base all’età per 100 anni paziente non è risultato significativamente diverso dopo il passaggio da abaloparatide ad alendronato (differenza tra abaloparatide e abaloparatide/alendronato= -0,36; P=0,29) o da placebo ad alendronato (differenza tra placebo/alendronato e placebo=-0,14; P=0,72).

Un meccanismo in comune

Il meccanismo con cui abaloparatide e teriparatide aumentano le frequenza cardiaca sembra simile, e potrebbe essere legato a un effetto sul nodo del seno atriale. Sebbene non si possa escludere una risposta della frequenza cardiaca alla vasodilatazione, non è stata osservata alcuna relazione significativa tra la diminuzione della BP e l’aumento dell’HR.

Anche se nello studio ACTIVE alcuni pazienti sono stati esclusi per malattie cardiovascolari significative, vi era una quota ampia di partecipanti – simile nei gruppi trattati attivamente e in quello sottoposto a placebo – che possedeva una storia di disturbi cardiaci e stava assumendo farmaci cardioattivi durante lo studio. La frequenza cardiaca prima del trattamento, comunque, era simile in tutti i gruppi. Secondo i ricercatori, il tasso inferiore di MACE e il tempo significativamente più lungo per la prima incidenza di MACE + HF con abaloparatide e teriparatide rispetto al placebo giustificano ulteriori indagini.

Lo studio

Felicia Cosman, Linda R Peterson, Dwight A Towler, Bruce Mitlak, Yamei Wang, Steven R Cummings, Cardiovascular Safety of Abaloparatide in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Analysis From the ACTIVE Phase 3 TrialThe Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 11, November 2020, dgaa450, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa450