Nel Marzo 2020 sono state pubblicate le raccomandazioni clinico-terapeutiche sull’osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ osteonecrosis of the jaw) farmaco-relata (MR-ONJ Medication-Related ONJ) [1], a opera di una Commissione di esperti della Società Italiana di Chirurgia Maxillo-Facciale (Sicmf) e della Società Italiana di Patologia e Medicina Orale (Sipmo), con il patrocinio dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (Aiom) e della Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (Siomms). Si tratta di un documento articolato e complesso inerente tutti gli aspetti ezio-patogenetici, clinici e terapeutici della osteonecrosi delle ossa mascellari; rilevante per la pratica clinica quotidiana e per lo scopo di questa trattazione è la parte inerente la prevenzione della osteonecrosi delle ossa mascellari nei pazienti in terapia anti-riassorbitiva candidati a procedura odontoiatrica invasiva (avulsione dentaria, implantologia).

Gregorio Guabello
Gregorio Guabello

Il documento si avvale delle più recenti conoscenze riportate in letteratura internazionale sull’argomento, pur tenendo presente l’impossibilità, allo stato attuale, di definire linee guida basate sull’evidenza scientifica, a causa della identificazione relativamente recente della malattia ONJ e della difficoltà nella realizzazione di studi “ad hoc”.

Gli autori consigliano pertanto di utilizzare questo documento come strumento di “buona pratica clinica” nel percorso diagnostico-terapeutico della malattia, lasciando ampio spazio al giudizio clinico in ogni singolo caso trattato.

Punto di forza del documento è il confronto proficuo fra l’odontoiatra e lo specialista in osteoporosi (Bone Specialist) nella stesura delle raccomandazioni, che quindi hanno tenuto conto di un approccio multidisciplinare in relazione alla farmacocinetica e farmacodinamica dei farmaci ONJ-relati.

Definizione di osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ)

La ONJ viene definita come una necrosi ossea su base clinica e/o radiologica in un paziente con anamnesi farmacologica positiva per terapia in atto o pregressa con farmaci anti-riassorbitivi (amino-bisfosfonati, denosumab) e/o farmaci con attività anti-angiogenetica, in assenza di pregressa o coesistente radioterapia del distretto testa-collo (in questo caso l’entità nosologica viene definita più propriamente osteoradionecrosi).

La novità importante è considerare l’ONJ non più come una patologia relata esclusivamente alla terapia anti-riassorbitiva con amino-bisfosfonati (BRONJ Bisphosphonate-Related ONJ) ma anche ai nuovi farmaci anti-riassorbitivi come il denosumab e ai farmaci con attività anti-angiogenetica (MRONJ Medication-Related ONJ).

Pazienti osteo-metabolici vs pazienti oncologici/ematologici

Ai fini delle raccomandazioni, gli autori suddividono i pazienti in due grandi categorie.

Pazienti osteo-metabolici

Comprendono i seguenti pazienti:

  • pazienti in terapia anti-riassorbitiva per osteopenia/osteoporosi (primaria e secondaria) o per patologia osteometabolica benigna (es morbo di Paget osseo, algodistrofia, osteogenesi imperfetta);
  • pazienti in terapia anti-riassorbitiva in prevenzione primaria del danno osseo indotto dal blocco ormonale adiuvante nel carcinoma mammario e prostatico non metastatico (in letteratura questo tipo di danno osseo è noto con l’acronimo CTIBL – Cancer Treatment Induced Bone Loss).

I farmaci utilizzati in questo setting di pazienti sono farmaci anti-riassorbitivi, somministrati al dosaggio per l’osteoporosi:

  • aminobisfosfonati (alendronato 70 mg/settimana, risedronato 35 mg/settimana, ibandronato 150 mg/mese, zoledronato 5 mg ev/anno – Aclasta -, neridronato intramuscolo con schemi di somministrazione diversificati per osteogenesi imperfetta e morbo di Paget, neridronato endovena con schema codificato per algodistrofia);
  • denosumab 60 mg sc/6 mesi (Prolia).

Per quanto riguarda il clodronato (non amino-bisfosfonato), usato al dosaggio per l’osteoporosi di 100 mg intramuscolo/settimana, i casi di osteonecrosi delle ossa mascellari documentati in letteratura sono sporadici e, trattandosi di un bisfosfonato con bassissima affinità per i cristalli di idrossiapatite, sono descritti dopo lunga esposizione al farmaco [2].

Pazienti oncologici/ematologici

Comprendono i seguenti pazienti:

  • pazienti in terapia anti-riassorbitiva per metastasi ossee da tumore solido (CA mammella, prostata, polmone, rene);
  • pazienti in terapia anti-riassorbitiva per mieloma multiplo

allo scopo di ridurre l’incidenza dei SRE (Skeletal Related Events: frattura patologica, radioterapia o chirurgia dell’osso, compressione midollare).

I farmaci utilizzati in questo setting di pazienti sono farmaci anti-riassorbitivi, somministrati al dosaggio oncologico:

  • zoledronato 4 mg ev/4 settimane (Zometa)
  • denosumab 120 mg sc/4 settimane (X-Geva).

In questo setting di pazienti sono stati a oggi riportati reports sufficienti per un accertato, anche se difficilmente quantificabile, rischio di ONJ correlato ai seguenti farmaci anti-neoplastici (che possono essere usati da soli o in associazione con gli anti-riassorbitivi):

  • farmaci a prevalente azione anti-angiogenetica (bevacizumab, aflibercept);
  • inibitori tirosino-chinasici (sunitinib, sorafenib, cabozantinib);
  • inibitori di m-TOR (temsirolimus, everolimus) [3].

La distinzione dei pazienti nelle suddette due categorie è di fondamentale importanza nella pratica clinica in quanto se l’impatto epidemiologico della ONJ è di scarsa rilevanza nei pazienti osteo-metabolici (1:10.000 pazienti trattati), viceversa nei pazienti oncologici/ematologici, trattati con dosi anti-riassorbitive decine di volte superiori a quelle utilizzate per l’osteoporosi, l’aumento del rischio può arrivare fino al 7-10%, a seconda delle casistiche riportate in letteratura.

Stratificazione del rischio di osteonecrosi delle ossa mascellariONJ

Per i pazienti osteo-metabolici, esiste un continuum del rischio di ONJ che va da un rischio 0 a un rischio x.

Il rischio 0 comprende:

  • pazienti candidati a terapia anti-riassorbitiva ma non ancora iniziata;
  • pazienti già in terapia anti-riassorbitiva da meno di tre anni e senza fattori di rischio sistemici.

Il rischio x comprende:

  • pazienti già in terapia anti-riassorbitiva da più di tre anni;
  • pazienti già in terapia anti-riassorbitiva da meno di tre anni ma con fattori di rischio sistemici.

Per i pazienti oncologici/ematologici, esistono tre categorie di rischio:

  • rischio 0 (pazienti candidati a terapia anti-riassorbitiva ma non ancora iniziata);
  • rischio + (pazienti già in terapia anti-riassorbitiva senza concomitante assunzione di farmaci ad attività anti-angiogenetica e in assenza di fattori di rischio sistemici);
  • rischio ++ (pazienti già in terapia anti-riassorbitiva con concomitante assunzione di farmaci ad attività anti-angiogenetica e in presenza di fattori di rischio sistemici).

La stratificazione del rischio considera tutte quelle patologie locali (malattia parodontale) e sistemiche (terapia con glucocorticoidi, farmaci immunosoppressivi, artrite reumatoide, diabete mellito, tabagismo, etilismo, emopatie, HIV-positività, chemioterapia, diatesi trombofilica) che rendono ragione della complessità del singolo paziente nella pratica clinica quotidiana.

Pazienti candidati a terapia anti-riassorbitiva ma non ancora iniziata: necessità o meno della visita odontoiatrica preventiva

Per i pazienti osteo-metabolici, la visita odontoiatrica e le eventuali cure non sono perentorie prima dell’inizio della terapia ma sono fortemente consigliate entro i primi sei mesi della stessa, seguite da follow-up a lungo termine, con una frequenza consigliata non superiore ai sei mesi.
Per i pazienti oncologici/ematologici, la visita odontoiatrica e il trattamento delle patologie orali, se presenti, sono mandatorie prima dell’assunzione dei farmaci in questione; inoltre, nel caso siano indicate terapie chirurgiche odontoiatriche per la risoluzione delle patologie orali (es. avulsione dentaria), l’inizio della terapia con farmaci ONJ-relati è consigliato dopo circa quattro-sei settimane dalle procedure chirurgiche, e comunque non prima della completa guarigione del sito estrattivo; il follow-up odontoiatrico in questi pazienti deve prevedere controlli periodici con una frequenza non superiore ai quattro mesi.

Si fa chiarezza sul fatto che per i pazienti osteo-metabolici (il caso più frequente nella pratica clinica), l’inizio della terapia anti-riassorbitiva non è subordinato alla visita odontoiatrica preventiva, che tuttavia va consigliata entro i sei mesi dall’inizio della terapia per la presa in carico del paziente.

Pazienti in terapia anti-riassorbitiva candidati a procedura odontoiatrica invasiva: necessità o meno della sospensione della terapia

Pazienti osteo-metabolici
È possibile eseguire sia la chirurgia dento-alveolare (estrazione dentale) sia l’implantologia.

Per i pazienti in terapia con amino-bisfosfonati:

  • per i pazienti in terapia anti-riassorbitiva da meno di tre anni e senza fattori di rischio sistemici, non è indicata la sospensione della terapia;
  • per i pazienti in terapia anti-riassorbitiva da più di tre anni oppure da meno di tre anni ma con fattori di rischio sistemici, è consigliata la sospensione cautelare degli stessi tre mesi prima delle terapie odontoiatriche invasive, compatibilmente con la patologia di base e in accordo con il medico prescrittore, per poi riprendere l’assunzione degli stessi farmaci una volta terminato il processo biologico di guarigione dei tessuti orali (almeno quattro-sei settimane).

Per i pazienti in terapia con denosumab:

  • in presenza di procedure invasive odontoiatriche urgenti e non procrastinabili (es. estrazione dentaria), si consiglia di eseguire le manovre chirurgiche odontoiatriche dopo almeno tre settimane dall’ultima somministrazione di Prolia e comunque entro sei settimane prima della nuova somministrazione pianificata, concordando con il medico prescrittore la finestra terapeutica; la ripresa della terapia farmacologica sarà possibile dopo quattro-sei settimane dalla procedura chirurgica odontoiatrica, a guarigione del sito orale post-chirurgico;
  • in presenza di procedure invasive odontoiatriche procrastinabili (es. estrazioni dentarie, implantologia), si consiglia di eseguire le stesse a partire dalla fine del quinto mese dopo l’ultima somministrazione del denosumab, concordando con il prescrittore la finestra terapeutica (riassunzione di Prolia al settimo mese e in ogni caso dopo almeno quattro settimane dalla procedura odontoiatrica invasiva).

A oggi non esiste alcuna evidenza scientifica che supporti la reale validità della sospensione delle terapie ONJ-relate prima di una procedura odontoiatrica invasiva, al fine di ridurre il rischio di insorgenza di osteonecrosi delle ossa mascellari, se non l’esperienza clinica.
È tuttavia fondamentale tenere conto della differente farmacocinetica/farmacodinamica dei farmaci anti-riassorbitivi: i bisfosfonati si accumulano nell’osso con effetto coda alla sospensione mentre il denosumab ha una nota emivita con effetto di rimbalzo alla sospensione. La durata della terapia con bisfosfonati e la presenza o meno di fattori di rischio sistemici permette di considerare possibile la sospensione della terapia nei pazienti a maggiore rischio, tuttavia è utile ricordare che per gli amino-bisfosfonati con elevata affinità per i cristalli di idrossiapatite (alendronato, zoledronato) e quindi maggiore persistenza nell’osso, la sospensione può essere inutile ai fini della riduzione del rischio di osteonecrosi delle ossa mascellari.
Per il denosumab, la sospensione deve essere assolutamente evitata (rischio di fratture vertebrali spontanee da rimbalzo) e la raccomandazione è quella di creare una finestra di ripresa del rimodellamento osseo che possa favorire una più veloce guarigione del sito estrattivo. Altro punto cruciale è che l’odontoiatra non può arrogarsi il diritto di sospendere la terapia anti-riassorbitiva se non dopo accordo con il medico prescrittore, per le evidenti ripercussioni cliniche e medico-legali.
Infine, per quanto attiene all’implantologia, è dovere dell’odontoiatra/chirurgo orale informare il paziente già in fase di pianificazione terapeutica, che esiste un potenziale, seppur non quantificabile, rischio di sviluppare ONJ a livello del sito implantare, rischio legato al protrarsi negli anni della terapia con farmaci ONJ-relati e all’eventuale insorgenza di fenomeni di perimplantite.
Si afferma, quindi, la necessità di condividere con il paziente la scelta della riabilitazione implantologica e l’indispensabile adesione da parte del paziente a uno stretto programma di igiene orale e follow-up negli anni successivi. Nel caso di pazienti in terapia anti-riassorbitiva da più di tre
anni, soprattutto in presenza di concomitanti fattori di rischio sistemici, l’odontoiatra deve valutare attentamente le strategie protesiche alternative, pur non essendo controindicato il ricorso a tecniche di chirurgia implantare.

Pazienti oncologici/ematologici

È possibile eseguire la chirurgia dento-alveolare (estrazione dentale) mentre vi è una controindicazione assoluta all’implantologia (anche dopo cessazione della terapia, per un periodo di tempo ancora non definito).
È consigliata la sospensione cautelare di una settimana (per lo zoledronato) e di tre settimane (per il denosumab) prima delle terapie odontoiatriche invasive, compatibilmente con la patologia di base, per poi riprendere l’assunzione degli stessi farmaci una volta terminato il processo biologico di guarigione dei tessuti orali (almeno quattro-sei settimane).
Per i pazienti in terapia con bevacizumab, si ritiene prudente valutare insieme al medico prescrittore la sospensione del bevacizumab almeno 6 settimane prima delle procedure chirurgiche odontoiatriche.
Per i pazienti in terapia con inibitori tirosino-chinasici e inibitori di m-TOR, si può procedere con le terapie chirurgiche odontoiatriche dopo almeno una settimana dall’ultima somministrazione del farmaco, sempre di comune accordo con il medico prescrittore.

Le dosi di zoledronato e denosumab somministrate in questi pazienti sono molto alte e con cadenza mensile per cui per lo zoledronato la sospensione risulta sicuramente non utile mentre per il denosumab potrebbe avere una sua utilità anche se non ci sono dati in letteratura sui tempi necessari nell’off-treatment per la riattivazione del rimodellamento osseo.

Pazienti con diagnosi di ONJ in corso di terapia anti-riassorbitiva: necessità o meno della sospensione della terapia

Per i pazienti in terapia con amino-bisfosfonati (osteo-metabolici e oncologici), la sospensione della terapia rappresenta un atto medico con potenziali ricadute sulla salute del paziente quindi deve essere stabilita dallo specialista prescrittore del farmaco, in accordo con l’odontoiatra.
Per i pazienti in terapia con denosumab (osteo-metabolici e oncologici), la sospensione temporanea della terapia può rappresentare un’arma efficace per contrastare la progressione della malattia, nell’ottica di un trattamento multimodale della ONJ, per limitare il ricorso alle terapie chirurgiche più invasive. La sospensione deve comunque essere decisa dallo specialista prescrittore del farmaco, in accordo con l’odontoiatra, valutando il rapporto rischio/beneficio della cessazione della terapia in relazione alla malattia per cui lo stesso viene impiegato, e deve sempre prevedere un attento monitoraggio clinico-strumentale del rimaneggiamento osseo nel tempo.
Per i pazienti in terapia con farmaci anti-angiogenetici, la sospensione della terapia può rappresentare un’arma efficace per contrastare la progressione della malattia e deve essere sempre valutata per tempo se è previsto il trattamento chirurgico della lesione, nell’ottica di un trattamento multimodale di osteonecrosi delle ossa mascellari. La sospensione deve essere
decisa dallo specialista prescrittore del farmaco, in accordo con l’odontoiatra, valutando il rapporto rischio/beneficio della cessazione della terapia in relazione alla malattia per cui lo stesso viene impiegato.

A oggi non esistono studi di efficacia che supportino la sospensione della terapia anti-riassorbitiva in caso di osteonecrosi. È necessaria un’attenta rivalutazione del rischio fratturativo del paziente, valutando i pro e i contro della sospensione della terapia. In caso di sospensione di denosumab, va ricordata la necessità di un consolidamento farmacologico con amino-bisfosfonato, attualmente oggetto di studi clinici in letteratura.

Pazienti in terapia con teriparatide

Il teriparatide è un farmaco anabolizzante per cui è prescrivibile solo nel paziente osteo-metabolico affetto da osteoporosi ad alto rischio fratturativo, mentre è controindicato nel paziente oncologico.
Nel paziente osteo-metabolico in terapia con teriparatide candidato a procedura odontoiatrica invasiva (estrazione dentale, implantologia) non vi è alcuna necessità di sospensione, proprio in virtù dell’azione anabolica del farmaco.
Alcune segnalazioni in letteratura riportano risultati positivi del teriparatide nel trattamento della osteonecrosi delle ossa mascellari farmaco-relata refrattaria alla terapia antibiotica e antisettica comunemente utilizzata, con un netto miglioramento del quadro clinico e radiografico dopo terapia anabolizzante [4].

Per quanto attiene al possibile ruolo del teriparatide per il trattamento della ONJ da farmaci anti-riassorbitivi in pazienti esclusivamente non oncologici, l’eventuale indicazione deve essere condivisa con l’esperto in osteoporosi e l’inizio della terapia deve essere subordinata alla certificata consapevolezza da parte del paziente circa l’assenza di un’indicazione ministeriale specifica al suo utilizzo per ONJ farmaco-relata (acquisizione del consenso a terapia off-label).

Bibliografia

  1. Campisi G, Bedogni A, Fusco V Raccomandazioni clinico-terapeutiche sull’osteonecrosi delle ossa mascellari (ONJ) farmaco-relate e sua prevenzione, Palermo University Press, 2020
  2. Crépin S, Laroche ML, Sarry B, Merle L Osteonecrosis of the jaw induced by clodronate, an alkylbiphosphonate: case report and literature review, Eur J Clin Pharmacol. 2010 Jun;66(6):547-54.
  3. Nicolatou-Galitis O, Kouri M, Papadopoulou E, Vardas E, Galiti D, Epstein JB, Elad S, Campisi G, Tsoukalas N, Bektas-Kayhan K, Tan W, Body JJ, Migliorati C, Lalla RV; MASCC Bone Study Group, Osteonecrosis of the jaw related to non-antiresorptive medications: a systematic review. Support Care Cancer. 2019 Feb;27(2):383-394.
  4. Narongroeknawin P, Danila MI, Humphreys LG, Barasch A, Curtis JR Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw, with healing after teriparatide: a review of the literature and a case report. Spec Care Dentist 2010;30(2):77–82.