La terapia con amino-bisfosfonati indicata per le metastasi ossee, con dosi molto superiori a quelle utilizzate per la terapia dell’osteoporosi, si può associare a un aumento del rischio (sino al 10%) di sviluppare osteonecrosi delle ossa del cavo orale (osteonecrosis of the jaw, ONJ), una forma di osteomielite cronica sostenuta da batteri della flora microbica orale (actinomiceti ma anche stafilococchi, streptococchi e candida). Questa patologia è stata osservata con estrema rarità (0,01-0,04%) anche in pazienti in trattamento con amino-bisfosfonati per l’osteoporosi che si sottopongano a interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo (estrazioni dentarie, interventi parodontali invasivi, implantologia) [1,2].

Nuovi farmaci attualmente utilizzati nella pratica clinica per il trattamento della osteoporosi (denosumab) e per il trattamento di seconda linea di numerose neoplasie (anti-angiogenetici: sunitinib, sorafenib, bevacizumab, talidomide) sono stati occasionalmente associati a casi di ONJ [3,4].

Esistono in letteratura documenti di consenso [5-7] che forniscono utili raccomandazioni all’odontoiatra nei due setting di pazient:

  • oncologici con metastasi ossee candidati a terapia anti-riassorbitiva ad alto dosaggio (zoledronato 4 mg ev ogni 28 giorni oppure denosumab 120 mg sc ogni 28 giorni);
  • osteoporotici in terapia anti-riassorbitiva a basso dosaggio (amino-bisfosfonati orali: alendronato 70 mg alla settimana, risedronato 35 mg alla settimana, ibandronato 150 mg al mese; zoledronato 5 mg ev all’anno; denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi).

Escludendo i pazienti oncologici con metastasi ossee, non è infrequente nella pratica clinica, nel corso del follow-up di pazienti osteoporotici in terapia cronica con farmaci anti-riassorbitivi, la sospensione della terapia su consiglio dell’odontoiatra in previsione di una estrazione dentale e di una chirurgia implantare.

Amino-bisfosfonati vs denosumab, farmacocinetica e farmacodinamica

Per una migliore comprensione delle possibili nefaste conseguenze di questa sospensione, è utile ricordare la differenza sostanziale in termini di farmacocinetica e farmacodinamica fra amino-bisfosfonati e denosumab:

  • gli amino-bisfosfonati sono farmaci con un’elevata affinità per i cristalli di idrossi-apatite della matrice ossea che per endocitosi vengono internalizzati all’interno degli osteoclasti ove svolgono la loro funzione citotossica;
  • il denosumab al contrario è un anticorpo monoclonale che inibisce il RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand) che è il principale mediatore dell’osteoclastogenesi.

Ne consegue che mentre gli amino-bisfosfonati determinano l’apoptosi degli osteoclasti maturi ma rimangono intrappolati nella matrice ossea per molti anni, anche dopo la sospensione della terapia, il denosumab inibisce la trasformazione dei pre-osteoclasti in osteoclasti maturi, ma avendo il farmaco un’emivita di 6 mesi, la sospensione della terapia a base di denosumab determina un rimbalzo del turn-over osseo con riattivazione acuta del rimodellamento osseo.

Opportunità di sospensione di terapia con amino-bisfosfonato

  • Se la durata della terapia con un amino-bisfosfonato orale è inferiore a 3 anni, non è utile in questo caso la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale (il rischio di ONJ è assolutamente trascurabile in questo caso a fronte della riduzione del rischio fratturativo in corso di terapia anti-riassorbitiva);
  • Se la durata della terapia con un amino-bisfosfonato orale è superiore a 3 anni, è anche possibile valutare la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale 2-3 mesi prima con riassunzione del farmaco dopo completa guarigione ossea, tuttavia è fondamentale ricordare che per gli amino-bisfosfonati in generale e in particolare per quelli con elevata affinità per la matrice ossea (alendronato), la sospensione della terapia, se da un lato non produce effetti negativi importanti sulla massa ossea e/o sul rischio fratturativo, dall’altro risulta praticamente inutile per ridurre il rischio di ONJ proprio per la permanenza a lungo termine della molecola all’interno della matrice ossea.

Per i pazienti in terapia con zoledronato al dosaggio per osteoporosi (5 mg ev/anno), in considerazione dell’effetto coda e della persistenza del farmaco nell’osso, è richiesta una maggiore cautela e la chirurgia orale può essere programmata nel mese antecedente la successiva infusione endovenosa.

Opportunità di sospensione di terapia con denosumab

Per quanto concerne il denosumab, è opportuno ricordare che i livelli plasmatici del farmaco calano velocemente alla sospensione del trattamento e ciò determina un brusco e cospicuo rimbalzo del marker di riassorbimento osseo (CTX sierico) che raggiunge nei 6 mesi successivi un valore di oltre il doppio rispetto al valore basale pre-trattamento (8,9).

Alla sospensione del denosumab, i pazienti che hanno eseguito un pregresso trattamento con amino-bisfosfonati presentano un rimbalzo del CTX sierico di molto inferiore, in relazione alla soppressione del turn-over osseo indotta dalla prolungata permanenza del bisfosfonato nella matrice ossea (10).

Nei 12 mesi successivi alla sospensione della terapia, viene persa l’intera massa ossea acquisita in corso di trattamento (8) e dopo un anno dalla sospensione i valori di BMD sono significativamente inferiori rispetto a quelli basali pre-trattamento (11).

Recenti case series hanno dimostrato che in alcune pazienti questa rapida perdita di massa ossea è associata alla comparsa di multiple fratture vertebrali (12). Recente la pubblicazione una analisi post hoc dello studio Freedom e della sua estensione a 10 anni (studi registrativi per denosumab) che ha confermato l’aumentato rischio fratturativo nell’off-treatment, in particolare ha dimostrato che fra le pazienti che sono incorse in una frattura vertebrale dopo la sospensione del denosumab, il 61% ha avuto multiple fratture vertebrali e il 23% un numero di fratture vertebrali uguale o superiore a 4, contro il 39% e il 6% rispettivamente nelle pazienti che hanno sospeso il placebo; la stessa analisi ha inoltre stabilito come fattori predittivi di frattura la presenza di una precedente frattura vertebrale, la durata in anni della sospensione della terapia e la perdita percentuale annua di massa ossea a livello femorale in corso di off-treatment (13). Per contrastare questa rapida perdita dell’efficacia anti-fratturativa, è stato suggerito, in caso di sospensione di terapia con denosumab, di proseguire da subito con un amino-bisfosfonato (consolidazione farmacologica) allo scopo di creare una soppressione duratura del turn-over osseo con effetto coda a lungo termine (14).

Per i pazienti in terapia con denosumab candidati alla chirurgia orale, è consigliabile eseguire la procedura odontoiatrica nella settimana antecedente la scadenza della puntura, che non deve essere procrastinata oltre una settimana rispetto alla data di scadenza dei 6 mesi

Scopo sarebbe quello di eseguire la procedura all’interno di una breve finestra temporale di ripresa del rimodellamento osseo, non esponendo tuttavia il paziente al rischio di fratture da rimbalzo descritte nella fase di off-treatment; la sospensione del denosumab deve essere assolutamente evitata per il suddetto rischio concreto di un notevole incremento di fratture vertebrali in questi pazienti (13); in questi casi il rifiuto dell’odontoiatra di eseguire procedure chirurgiche nel cavo orale espone il paziente a un incremento del rischio di ONJ; si consiglia pertanto di fare richiesta all’odontoiatra di una dichiarazione scritta di rifiuto delle prestazioni, da allegare alla cartella del paziente.

Necessità di una decisione condivisa tra odontoiatra e specialista del metabolismo osseo

In corso di terapia con bisfosfonato o denosumab per una patologia osteo-metabolica benigna è necessario mantenere un’accurata igiene orale e un periodico controllo odontoiatrico, come nella popolazione generale, inoltre non è necessario che i pazienti candidati alla terapia siano sottoposti a visita odontoiatrica preventiva. In caso di estrazione dentale è raccomandata, soprattutto nei pazienti in terapia da più di 3 anni, un’adeguata profilassi antibiotica (amoxicillina/acido clavulanico eventualmente combinata a metronidazolo) per almeno 3 giorni prima e 7/10 giorni dopo l’intervento.
Il messaggio conclusivo è che la decisione dell’odontoiatra di sospendere una terapia anti-riassorbitiva va sempre condivisa con lo specialista del metabolismo osseo e che se la sospensione di un amino-bisfosfonato risulta praticamente inutile per ridurre il rischio di ONJ ma non arreca danno al paziente, quella del denosumab può arrecare al paziente un danno vero e proprio in termini di rimbalzo fratturativo con evidenti ripercussioni sul piano medico-legale.

Raccomandazioni utili nella pratica clinica

In un paziente in terapia con amino-bisfosfonati candidato a chirurgia orale, è lecito da parte dell’odontoiatra la sospensione della terapia per la paura di incorrere in un caso di ONJ?

Assolutamente NO!!

La decisione dell’odontoiatra di sospendere una terapia anti-riassorbitiva va sempre condivisa con lo specialista del metabolismo osseo. La sospensione di un amino-bisfosfonato risulta praticamente inutile per ridurre il rischio di ONJ ma non arreca danno al paziente (effetto coda).

In un paziente in terapia con denosumab candidato a chirurgia orale, è lecito da parte dell’odontoiatra la sospensione della terapia per la paura di incorrere in un caso di ONJ?

Assolutamente NO!!

La decisione dell’odontoiatra di sospendere una terapia anti-riassorbitiva va sempre condivisa con lo specialista del metabolismo osseo. La sospensione del denosumab può arrecare al paziente un danno vero e proprio in termini di rimbalzo fratturativo (farmaco on-off) con evidenti ripercussioni sul piano medico-legale.

 

Bibliografia

  1. Dodson TB. Intravenous bisphosphonate therapy and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(5 Suppl):44-52.
  2. Borromeo GL, Tsao CE, Darby IB, Ebeling PR. A review of the clinical implications of bisphosphonates in dentistry. Aust Dent J. 2011;56(1):2-9.
  3. Van den Wyngaert T, Wouters K, Huizing MT, Vermorken JB. RANK ligand inhibition in bone metastatic cancer and risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ): non bis in idem?. Support Care Cancer. 2011;19(12):2035-40.
  4. Guarneri V, Miles D, Robert N, Diéras V, Glaspy J, Smith I, Thomssen C, Biganzoli L, Taran T, Conte P. Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;122(1):181-8.
  5. Position Paper, American Association of Oral and MaxillofacialSurgeons, Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw—2014 Update.
  6. Khan AA, Morrison A, Kendler DL et al. Case-Based Review of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and Application of the  International Recommendations  for  Management From the International Task Force on ONJ. J Clin Densitom. 2017 Jan – Mar;20(1):8-24.
  7. Bertoldo F. Si fa chiarezza sull’osteonecrosi del mascellare. Focus Farmacovigilanza 2014, 85: 3.
  8. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al (2011). Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 96:972–980.
  9. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM et al (2008). Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 43:222–229.
  10. Uebelhart B, Rizzoli R, Ferrari SL. Retrospective evaluation of serum CTX levels after denosumab discontinuation in patients with or without prior exposure to bisphosphonates. Osteoporos Int 2017;28:2701–5.
  11. Popp AW, Buffat H, Senn C et al (2016). Rebound-associated bone loss after non-renewal of long-term denosumab treatment offsets 10-year gains at the total hip within 12 months. J Bone Miner Res 31(suppl):S408.
  12. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P et al (2017). Clinical features of 24 patients with rebound-associated vertebral fractures following denosumab discontinuation: systematic review and additional cases. J Bone Miner Res. 2017 Jun;32(6):1291-1296.
  13. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R et al. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. J Bone Miner Res. 2017 Nov;20(20):1-9.
  14. Meier C, Uebelhart B, Aubry-Rozier B et al. Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation. A position statement from the SVGO/ASCO. Swiss Med Wkly. 2017 Sep 5;147:w14484.

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