L’odontoiatra nella sua pratica clinica quotidiana sempre più spesso sottopone a chirurgia orale pazienti in età media e avanzata, che assumono farmaci osteotrofici per osteopenia/osteoporosi e più in generale per patologia osteo-metabolica benigna.
Questa rubrica si propone di fornire all’odontoiatra i fondamenti inerenti la
regolazione del metabolismo fosfo-calcico, presupposto fondamentale per la comprensione della farmacodinamica dei principali farmaci attualmente in uso per il trattamento dell’osteoporosi.
Gli ormoni fisiologicamente coinvolti nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico sono essenzialmente 3: PTH (paratormone), CT (calcitonina), 1,25OHD3 (di-idrossi-colecalciferolo o calcitriolo).
Il PTH (peptide di 84 AA, con frammento N-terminale 1-34 biologicamente attivo), secreto dalle paratiroidi, agisce a livello osseo sugli osteoblasti stimolando la secrezione di RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) e inibendo la secrezione di OPG (osteoprotegerina) e quindi attivando il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti; agisce inoltre a livello renale stimolando il riassorbimento tubulare di calcio, stimolando l’enzima 1-alfa-idrossilasi (responsabile della attivazione della vitamina D cioè della trasformazione della 25OHD3 in 1,25OHD3 che rappresenta la forma biologicamente attiva) e inibendo il riassorbimento tubulare di fosfato (1).
La calcitonina ha un ruolo non chiaro e poco influisce sui livelli di calcio; è secreta dalle cellule parafollicolari o cellule C o cellule chiare della tiroide, in base alle variazioni della calcemia sul CASR (Calcium Sensing Receptor); la scarsa attività biologica dell’ormone è testimoniata da fatto che la tiroidectomia totale e il carcinoma midollare della tiroide non influenzano in modo significativo i livelli di calcemia (1).
La 1,25OHD3 (calcitriolo, forma biologicamente attiva della vitamina D) agisce principalmente a livello intestinale dove stimola l’assorbimento di calcio e fosfato; agisce inoltre a livello osseo con un’azione non chiara e poco definita (l’ipotesi è che livelli fisiologici stimolino gli osteoblasti, mentre livelli elevati stimolino gli osteoclasti) e a livello renale dove stimola il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato (2).
La Tabella 1 riassume le principali azioni degli ormoni suddetti.
| OSSO | RENE | INTESTINO | |
| PTH | stimola il rias-
sorbimento di calcio e fosforo |
-stimola il rias-
sorbimento di calcio -attiva 1-alfa-idrossilasi (conversione di 25OHD3 in 1,25 OHD3) -inibisce il rias- sorbimento di fosfato |
– |
| CT | inibisce il rias-
sorbimento di calcio e fosforo |
inibisce il rias-
sorbimento di calcio e fosforo |
– |
| calcitriolo | modula l’azione del PTH | azione sinergica
al PTH |
stimola l’assor-
bimento di calcio e fosforo |
Un ruolo centrale nella regolazione della omeostasi calcica ha il calcium sensing receptor (CASR), presente sulla membrana plasmatica di molte cellule dell’organismo, ove funge da “sensore” dei livelli plasmatici di calcio; in particolare il calcio presente nel sangue attraverso il CASR entra nella cellula paratiroidea esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di PTH, nella cellula del tubulo renale (tratto ascendente dell’ansa di Henle) inibendo il riassorbimento tubulare del calcio, negli osteoclasti inibendone la differenziazione e la attivazione (1).
Negli ultimi anni sono state indagate nuove e complesse interazioni fra cellule dell’osso e mediatori del metabolismo fosfo-calcico, in particolare l’asse FGF23-Klotho, il sistema RANK-RANKL-OPG e il sistema Wnt-betacatenina.
L’FGF23 (Fibroblast Growth Factor), secreto dagli osteociti sotto lo stimolo di PTH, calcitriolo e fosfato, agisce a livello renale bloccando il riassorbimento tubulare del fosfato (effetto fosfaturico) e inibendo la 1-alfa-idrossilasi (riduzione della sintesi dell’ 1,25OHD3). KLOTHO è un gene anti-invecchiamento, è espresso a livello di diverse cellule dell’organismo (cellule del tubulo renale, cellule paratiroidee, cellule del plesso coroideo) ed è un promotore per l’interazione fra FGF23 e il suo recettore (3).
Il RANK ligando, secreto dagli osteoblasti, si lega ad un recettore (RANK) presente sulla superficie dei pre-osteoclasti, stimolandone la differenziazione in osteoclasti attivi (maturi) mentre l’OPG, anch’essa secreta dagli osteoblasti, impedisce il legame di RANK ligando al suo recettore inibendo quindi l’attivazione osteoclastica (4). Il sistema RANK-RANKL-OPG è quindi il principale mediatore della osteoclastogenesi (Figura 1).
Il complesso Wnt-recettore-corecettore innesca negli osteoblasti una cascata intracellulare che determina inibizione della chinasi GSK3, liberazione di betacatenina e sua traslocazione nel nucleo della cellula dove media attraverso complesse attività trascrizionali la differenziazione degli osteoblasti. Inibitori fisiologici del sistema Wnt-betacatenina (e quindi inibitori della attivazione osteoblastica) sono DKK1 (Dickkopf-Related Protein 1) e SOST (sclerostina) (5). Il sistema Wnt-betacatenina è quindi il principale mediatore della osteoblastogenesi (Figura 2).
Alla luce della suddetta trattazione, cerchiamo di capire la farmacodinamica dei principali farmaci attualmente utilizzati per il trattamento della patologia osteoporotica.
I bisfosfonati si legano ai cristalli di idrossiapatite della matrice e si concentrano all’interfaccia osteoclasta-matrice ossea (sede del riassorbimento osseo), dove vengono internalizzati negli osteoclasti (endocitosi in corso di riassorbimento osseo) nei quali svolgono azione citotossica inducendone l’apoptosi cellulare.
Il denosumab è un anticorpo monoclonale umano anti-RANK ligando, che come abbiamo detto è la citochina responsabile della attivazione dei pre-osteoclasti e della loro trasformazione a osteoclasti maturi; ne consegue che mentre i bisfosfonati svolgono un’azione citotossica su osteoclasti maturi, denosumab inibisce a monte la trasformazione degli osteoclasti in cellule mature e attive.
Il teriparatide è il frammento 1-34 del paratormone; la somministrazione sottocute intermittente del frammento 1-34 attraverso complesse azioni all’interno del microambiente osseo (aumento di osteoprotegerina, riduzione della apoptosi di osteoblasti e osteociti, aumento della differenziazione degli osteoblasti, ridotta differenziazione della cellula staminale mesenchimale in miociti e adipociti, aumento di IGF-I a livello osseo, inibizione della sclerostina), determina un effetto finale di neoformazione ossea, oltre ad un effetto anti-dolorifico utile nelle fratture vertebrali da fragilità con associata sindrome antalgica.
Il ranelato di stronzio (la componente attiva del farmaco è lo stronzio) viene assorbito sulla superficie cristallina e solo in misura limitata si sostituisce al calcio presente nei cristalli di idrossiapatite; le azioni dello stronzio dimostrate in vitro sono: azione diretta sugli osteoblasti (replicazione/attivazione) e osteoclasti (inibizione), stimolazione della produzione di osteoprotegerina e inibizione della produzione di RANK ligando, interazione con CASR (Calcium-Sensing-Receptor) osseo.
I bisfosfonati e il denosumab hanno quindi una azione antiriassorbitiva, il teriparatide è un farmaco anabolizzante, il ranelato di stronzio è un farmaco “dual acting” (azione antiriassorbitiva e anabolizzante) (6).
Sono in corso gli studi di fase III relativi a 2 nuovi farmaci per il trattamento della osteoporosi: odanacatib (inibitore della catepsina K, che è l’enzima prodotto dagli osteoclasti deputato alla degradazione del collagene di tipo I della matrice ossea) e romosozumab (anticorpo monoclonale anti-sclerostina) (7,8).
Bibliografia
1.Bruder JM, Endocrinology & Metabolism, 4th Ed. McGraw-Hill, 2001. 2.Lieben L, Carmeliet G, Masuyama R. Calcemic actions of vitamin D: effects on the intestine, kidney and bone. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(4):561-72.
3.Farrow EG, White KE. Recent advances in renal phosphate handling. Nat Rev Nephrol. 2010;6(4):207-17.
4.Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423(6937):337-42.
5.Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP. Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis. N Engl J Med. 2007;357(9):905-16.
- Das S, Crockett JC. Osteoporosis – a current view of pharmacological prevention and treatment. Drug Des Devel Ther. 2013;31(7):435-48.
7.Mazziotti G, Bilezikian J, Canalis E, et al. New understanding and treatments for osteoporosis. Endocrine 2012, 41: 58-69.
8.Ohlsson C. Novel osteoporosis targets. Nat Rev Endocrinol 2013, 9: 72-4.