L’odontoiatra nella sua pratica clinica quotidiana sempre più spesso sottopone a chirurgia orale pazienti in età media e avanzata, che assumono farmaci osteotrofici per osteopenia/osteoporosi e più in generale per patologia osteo-metabolica benigna.

Questa rubrica si propone di fornire all’odontoiatra i fondamenti inerenti la

regolazione del metabolismo fosfo-calcico, presupposto fondamentale per la comprensione della farmacodinamica dei principali farmaci attualmente in uso per il trattamento dell’osteoporosi.

Gli ormoni fisiologicamente coinvolti nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico sono essenzialmente 3: PTH (paratormone), CT (calcitonina), 1,25OHD3 (di-idrossi-colecalciferolo o calcitriolo).

Il PTH (peptide di 84 AA, con frammento N-terminale 1-34 biologicamente attivo), secreto dalle paratiroidi, agisce a livello osseo sugli osteoblasti stimolando la secrezione di RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) e inibendo la secrezione di OPG (osteoprotegerina) e quindi attivando il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti; agisce inoltre a livello renale stimolando il riassorbimento tubulare di calcio, stimolando l’enzima 1-alfa-idrossilasi (responsabile della attivazione della vitamina D cioè della trasformazione della 25OHD3 in 1,25OHD3 che rappresenta la forma biologicamente attiva) e inibendo il riassorbimento tubulare di fosfato (1).

La calcitonina ha un ruolo non chiaro e poco influisce sui livelli di calcio; è secreta dalle cellule parafollicolari o cellule C o cellule chiare della tiroide, in base alle variazioni della calcemia sul CASR (Calcium Sensing Receptor); la scarsa attività biologica dell’ormone è testimoniata da fatto che la tiroidectomia totale e il carcinoma midollare della tiroide non influenzano in modo significativo i livelli di calcemia (1).

La 1,25OHD3 (calcitriolo, forma biologicamente attiva della vitamina D) agisce principalmente a livello intestinale dove stimola l’assorbimento di calcio e fosfato; agisce inoltre a livello osseo con un’azione non chiara e poco definita (l’ipotesi è che livelli fisiologici stimolino gli osteoblasti, mentre livelli elevati stimolino gli osteoclasti) e a livello renale dove stimola il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato (2).

La Tabella 1 riassume le principali azioni degli ormoni suddetti.

 

OSSO RENE INTESTINO
PTH stimola il rias-

sorbimento di calcio e fosforo

-stimola il rias-

sorbimento di calcio

-attiva  1-alfa-idrossilasi (conversione di

25OHD3 in 1,25

OHD3)

-inibisce il rias-

sorbimento di fosfato

CT inibisce il rias-

sorbimento di calcio e fosforo

inibisce il rias-

sorbimento di calcio e fosforo

calcitriolo modula l’azione del PTH azione sinergica

al PTH

stimola l’assor-

bimento di calcio e fosforo

 

Un ruolo centrale nella regolazione della omeostasi calcica ha il calcium sensing receptor (CASR), presente sulla membrana plasmatica di molte cellule dell’organismo, ove funge da “sensore” dei livelli plasmatici di calcio; in particolare il calcio presente nel sangue attraverso il CASR entra nella cellula paratiroidea esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di PTH, nella cellula del tubulo renale (tratto ascendente dell’ansa di Henle) inibendo il riassorbimento tubulare del calcio, negli osteoclasti inibendone la differenziazione e la attivazione (1).

Negli ultimi anni sono state indagate nuove e complesse interazioni fra cellule dell’osso e mediatori del metabolismo fosfo-calcico, in particolare l’asse FGF23-Klotho, il sistema RANK-RANKL-OPG e il sistema Wnt-betacatenina.

L’FGF23 (Fibroblast Growth Factor), secreto dagli osteociti sotto lo stimolo di PTH, calcitriolo e fosfato, agisce a livello renale bloccando il riassorbimento tubulare del fosfato (effetto fosfaturico) e  inibendo la 1-alfa-idrossilasi (riduzione della sintesi dell’ 1,25OHD3). KLOTHO è un gene anti-invecchiamento, è espresso a livello di diverse cellule dell’organismo (cellule del tubulo renale, cellule paratiroidee, cellule del plesso coroideo) ed è un promotore per l’interazione fra FGF23 e il suo recettore (3).

Il RANK ligando, secreto dagli osteoblasti, si lega ad un recettore (RANK) presente sulla superficie dei pre-osteoclasti, stimolandone la differenziazione in osteoclasti attivi (maturi) mentre l’OPG, anch’essa secreta dagli osteoblasti, impedisce il legame di RANK ligando al suo recettore inibendo quindi l’attivazione osteoclastica (4). Il sistema RANK-RANKL-OPG è quindi il principale mediatore della osteoclastogenesi (Figura 1).

Il complesso Wnt-recettore-corecettore innesca negli osteoblasti una cascata intracellulare che determina inibizione della chinasi GSK3, liberazione di betacatenina e sua traslocazione nel nucleo della cellula dove media attraverso complesse attività trascrizionali la differenziazione degli osteoblasti. Inibitori fisiologici del sistema Wnt-betacatenina (e quindi inibitori della attivazione osteoblastica) sono DKK1 (Dickkopf-Related Protein 1) e SOST (sclerostina) (5). Il sistema Wnt-betacatenina è quindi il principale mediatore della osteoblastogenesi (Figura 2).

Alla luce della suddetta trattazione, cerchiamo di capire la farmacodinamica dei principali farmaci attualmente utilizzati per il trattamento della patologia osteoporotica.

I bisfosfonati si legano ai cristalli di idrossiapatite della matrice e si concentrano all’interfaccia osteoclasta-matrice ossea (sede del riassorbimento osseo), dove vengono internalizzati negli osteoclasti (endocitosi in corso di riassorbimento osseo) nei quali svolgono azione citotossica inducendone l’apoptosi cellulare.

Il denosumab è un anticorpo monoclonale umano anti-RANK ligando, che come abbiamo detto è la citochina responsabile della attivazione dei pre-osteoclasti e della loro trasformazione a osteoclasti maturi; ne consegue che mentre i bisfosfonati svolgono un’azione citotossica su osteoclasti maturi, denosumab inibisce a monte la trasformazione degli osteoclasti in cellule mature e attive.

Il teriparatide è il frammento 1-34 del paratormone; la somministrazione sottocute intermittente del frammento 1-34 attraverso complesse azioni all’interno del microambiente osseo (aumento di osteoprotegerina, riduzione della apoptosi di osteoblasti e osteociti, aumento della differenziazione degli osteoblasti, ridotta differenziazione della cellula staminale mesenchimale in miociti e adipociti, aumento di IGF-I a livello osseo, inibizione della sclerostina), determina un effetto finale di neoformazione ossea, oltre ad un effetto anti-dolorifico utile nelle fratture vertebrali da fragilità con associata sindrome antalgica.

Il ranelato di stronzio (la componente attiva del farmaco è lo stronzio)  viene assorbito sulla superficie cristallina e solo in misura limitata si sostituisce al calcio presente nei cristalli di idrossiapatite; le azioni dello stronzio dimostrate in vitro sono: azione diretta sugli osteoblasti (replicazione/attivazione) e osteoclasti (inibizione), stimolazione della produzione di osteoprotegerina e inibizione della produzione di RANK ligando, interazione con CASR (Calcium-Sensing-Receptor) osseo.

I bisfosfonati e il denosumab hanno quindi una azione antiriassorbitiva, il teriparatide è un farmaco anabolizzante, il ranelato di stronzio è un farmaco “dual acting” (azione antiriassorbitiva e anabolizzante) (6).

Sono in corso gli studi di fase III relativi a 2 nuovi farmaci per il trattamento della osteoporosi: odanacatib (inibitore della catepsina K, che è l’enzima prodotto dagli osteoclasti deputato alla degradazione del collagene di tipo I della matrice ossea) e romosozumab (anticorpo monoclonale anti-sclerostina) (7,8).

 

Bibliografia

1.Bruder JM, Endocrinology & Metabolism, 4th Ed. McGraw-Hill, 2001. 2.Lieben L, Carmeliet G, Masuyama R. Calcemic actions of vitamin D: effects on the intestine, kidney and bone. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(4):561-72.

3.Farrow EG, White KE. Recent advances in renal phosphate handling. Nat Rev Nephrol. 2010;6(4):207-17.

4.Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423(6937):337-42.

5.Canalis E, Giustina A, Bilezikian JP. Mechanisms of anabolic therapies for osteoporosis. N Engl J Med. 2007;357(9):905-16.

  1. Das S, Crockett JC. Osteoporosis – a current view of pharmacological prevention and treatment. Drug Des Devel Ther. 2013;31(7):435-48.

7.Mazziotti G, Bilezikian J, Canalis E, et al. New understanding and treatments for osteoporosis. Endocrine 2012, 41: 58-69.

8.Ohlsson C. Novel osteoporosis targets. Nat Rev Endocrinol 2013, 9: 72-4.