Tipicamente, la fragilità ossea è associata alla riduzione della massa ossea o a difetti nella composizione o mineralizzazione della matrice. Tuttavia, alcuni meccanismi fisiologici che comportano l’osteoporosi, e in particolare l’osteoporosi primaria (quindi dovuta a patologie genetiche) non sono ancora del tutto noti. La conoscenza delle malattie genetiche che comportano osteoporosi primaria migliora sia la conoscenza e il trattamento delle specifiche condizioni sia, potenzialmente, le terapie per altre forme di fragilità ossea. Una review pubblicata sull’International Journal of Molecular Sciences descrive le cause genetiche dell’osteoporosi, per poterle indagare al meglio.
Osteoporosi primaria e secondaria
L’osteoporosi è considerata primaria se dovuta a una malattia genetica o secondaria se acquisita a causa di altre patologie o farmaci. In entrambi i casi, a provocarla può essere un’alterazione in una qualsiasi delle componenti della matrice ossea extracellulare:
- Minerali;
- Collagene e altre proteine;
- Lipidi;
- Acqua.
Nella maggior parte dei casi, l’osteoporosi è secondaria, ma è fondamentale conoscere anche le cause genetiche dell’osteoporosi. Infatti, spesso le malattie metaboliche rare condividono disfunzioni nei meccanismi fisiologici, come nel caso dei difetti della via di segnalazione RANK/RANKL, che accomuna malattia di Paget, sindrome di Hajdu-Cheney, displasia fibrosa e istiocitosi a cellule di Langerhans. Per questo studiare le cause genetiche dell’osteoporosi può portare a migliori e più mirate opportunità di trattamento per l’osteoporosi primaria ma anche per quella secondaria.
La genetica dell’osteoporosi
La ricerca medica ha individuato diverse condizioni di fragilità ossea monogenica, anche se sono ancora da indagare approfonditamente. In alcuni casi si osserva un effetto di dosaggio genico, per cui la maggiore presenza del gene ha un effetto diretto sul fenotipo.
Tra le cause genetiche dell’osteoporosi conosciute si annoverano:
- mutazioni eterozigote nei geni COL1A1 o COL1A2, che codificano per il collagene di tipo I. Comportano l’85%-90% dei casi di osteogenesi imperfetta.
- Mutazioni in un altro ventaglio di geni (ne sono stati identificati più di 20) coinvolti nell’elaborazione e modifica post-traslazionale del collagene di tipo I, nel controllo della differenziazione degli osteoblasti o nella funzione o formazione dei fasci di F-actina. Causano il 10-15% dei casi di osteogenesi imperfetta.
- Difetti nelle vie di segnalazione WNT. Mutazioni di WNT1, implicato nel controllo della differenziazione degli osteoblasti, nello sviluppo e nel mantenimento dell’osso, possono provocare osteoporosi primaria in quanto si ha un’alterazione del turnover osseo. In omozigosi, sono responsabili di casi moderati e gravi di osteogenesi imperfetta, mentre in eterozigosi possono comportare fragilità ossea e ritardo nella crescita.
- A livello del co-recettore LRP5, coinvolto nella regolazione degli osteoblasti, mutazioni bialleliche possono provocare la rara sindrome osteoporosi-pseudoglioma, e mutazioni monoalleliche possono portare osteoporosi autosomica dominante.
- Difetti nella via di segnalazione del TGF-β, coinvolta nel controllo del metabolismo dei tessuti ossei e cartilaginei, sono associati alla sindrome di Marfan, alla malattia di Camurati-Englemann, alla sindrome di Loeys-Dietz e ad alcune forme di osteogenesi imperfetta. Queste alterazioni possono essere dovute, ad esempio, a mutazioni nel gene SMAD3.
- Alterazioni della via RANKL/RANK/OPG, coinvolta nella formazione e l’attivazione degli osteoclasti. Delezioni in eterozigosi del gene TNFRSF11B comportano un turnover osseo elevato che conduce alla malattia di Paget (JPD); mutazioni in omozigosi del gene TNFRSF11A portano la forma familiare dell’osteolisi espansiva (FEO).
- Mutazioni in eterozigosi nel gene NOTCH2 possono far sì che la proteina NOTCH2 risultante non possa più essere degradata: la sua conseguente sovra-attivazione conduce a un’aumentata osteoclastogenesi, da cui deriva la sindrome di Hajdu-Cheney (HCS).
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