Nello screening osteo-metabolico del paziente adulto osteoporotico, il dosaggio della fosfatemia riveste una grande importanza. Il calcolo di RTP permette la distinzione tra ipofosfatemia dovuta a malassorbimento intestinale e ipofosfatemia causata da perdita renale, che può essere non mediata da FGF23 o mediata da FGF23 (in questo caso va esclusa la TIO) Per la risoluzione del quadro osteomalacico, prima di iniziare qualsiasi terapia anti-riassorbitiva, è mandatoria la terapia di supplementazione.

Approccio diagnostico al paziente con ipofosfatemia

Di fronte al riscontro biochimico di ipofosfatemia (valore di fosforo inferiore a 2,7- 2,5 mg/dl, se la fosforemia è espressa in mmol/L è necessario dividere per 0,323 per ottenere il valore in mg/dl), la prima cosa da valutare è la presenza o assenza di sintomi:

  • un lieve abbassamento dei valori di fosforemia è in genere asintomatico, talvolta possono essere presenti astenia o debolezza muscolare;
  • il primo segno clinico di una ipofosfatemia cronica può essere un evento fratturativo in ambito di un quadro di osteomalacia misconosciuta;
  • in caso di ipofosfatemia severa e/o acuta (fosforemia <1,5 mg/dl), il quadro clinico può invece essere rilevante e drammatico con grave miopatia, fratture multiple, encefalopatia fino al coma e cardiomiopatia con scompenso di circolo.

Ridotto assorbimento intestinale o ipofosfatemia da perdita renale?

Dopo la valutazione della presenza o meno di sintomatologia clinica, lo step successivo è quello di comprendere la causa ezio-patogenetica, che in primis significa distinguere fra ipofosfatemia da ridotto assorbimento intestinale versus ipofosfatemia da perdita renale. 

Tale distinzione avviene attraverso l’utilizzo di un algoritmo on-line (1) che richiede l’inserimento di 4 parametri biochimici (fosfatemia, fosfaturia spot, creatininemia, creatininuria spot) permettendo di calcolare il riassorbimento tubulare massimo del fosforo per unità di filtrato glomerulare (TmP/GFR: valore normale 2,5-4,5 mg/dl) e la percentuale del riassorbimento tubulare del fosforo (RTP: valore normale 82-90%).

Un basso valore di RTP orienta per una perdita renale mentre un valore normale/alto orienta per un malassorbimento intestinale; in caso di ipofosfatemia da perdita renale, il dosaggio di FGF23 (oggi disponibile in alcuni laboratori analisi) permette di differenziare le forme mediate da FGF23 da quelle non mediate da FGF23.

Cause di ipofosfatemia suddivise per meccanismo fisiopatologico

Cause di ipofoosfatemia
Cause di ipofoosfatemia (2)

Terapia della ipofosfatemia

La terapia della ipofosfatemia consiste nella somministrazione orale o endovena di
fosforo elementare, con alcune importanti raccomandazioni:

  • il fosforo ev dovrebbe essere usato con cautela per il rischio di ipocalcemia acuta e
    iperfosfatemia da ipercorrezione ed evitato nei pazienti iper/ipocalcemici
  • il fosforo per os è la più sicura forma di trattamento e deve essere la prima scelta
  • la supplementazione di fosforo per os/ev aggressiva può determinare severa ipocalcemia e l’insufficienza renale cronica può aumentare il rischio di ipocalcemia
  • i sali di fosfato usati nella pratica clinica sono potassio e sodio fosfato
  • sali di potassio fosfato non dovrebbero essere usati in caso di iperpotassiemia e/o insufficienza renale cronica
  • l’ipofosfatemia da perdita renale mediata da FGF-23 richiede come terapia sia il fosforo sia il calcitriolo in quanto l’FGF23 determina da un lato perdita renale di fosforo e dall’altro inibizione della sintesi renale di 1,25OHD3.

Prodotti disponibili in commercio

  • per la somministrazione EV: Esafosfina (D-fruttosio- 1,6-difosfato) flaconi da 0,5 gr/10 ml, 5 gr/50 ml, 10 gr/100 ml; la dose/die varia da 70 a 160 mg/Kg di principio attivo pari a 1-2 flaconi al giorno di Esafosfina 5 gr/50 ml (velocità di infusione 10 ml/min);
  • per la somministrazione per OS:
    KPHOS bustine (1 bustina = 250 mg di fosforo elementare + potassio 13 mEq);
    Phosphate Sandox cpr effervescenti (1 cpr = 500 mg di fosforo elementare + potassio 3,1 mEq);
    Reducto-spezial cpr (1 cpr = 612 mg di fosforo elementare), questi 2 ultimi disponibili in Svizzera.

Dosaggi della supplementazione di fosforo elementare nella forma acuta, nella refeeding syndrome e nella forma cronica

Terapia della ipofosfatemia
Dosaggi della supplementazione di fosforo elementare nella forma acuta, nella refeeding syndrome e nella forma cronica (2)

TIO (Tumor induced osteomalacia)

Un discorso a parte merita questa rara condizione clinica caratterizzata da una produzione di FGF23 da parte di tumori mesenchimali, spesso di difficile localizzazione, che può causare quadri di severa osteomalacia fratturativa e che richiede un trattamento combinato con fosforo e calcitriolo.

Caratteristiche cliniche e principi di terapia nella Tumor induced osteomalacia (TIO)

Tumor induced osteomalacia (TIO): clinica e terapia
Caratteristiche cliniche e principi di terapia nella Tumor induced osteomalacia (TIO) (3,4)

Conclusione

Nello screening osteo-metabolico del paziente adulto osteoporotico il dosaggio della  fosfatemia riveste una grande importanza; di fronte al riscontro biochimico di un basso livello ematico di fosforo (< 2,5 mg/dl o ancora meglio < 2,7 mg/dl), il calcolo del riassorbimento tubulare del fosforo (RTP) tramite l’algoritmo on-line permette da subito di distinguere la forma da malassorbimento intestinale da quella da perdita renale (la più frequente nella pratica clinica), quest’ultima da porre in diagnosi differenziale con il dosaggio di FGF23 (oggi disponibile in alcuni laboratori) fra perdita renale mediata da FGF23 versus perdita renale non mediata da FGF23; in caso di perdita renale mediata da FGF23, in base alla clinica e alla storia anamnestica, è sempre necessario escludere la TIO con imaging di I livello (PET con Gallio68) e valutare una storia di rachitismo infantile che potrebbe orientare verso una forma geneticamente determinata. La terapia di supplementazione è mandatoria per la risoluzione del quadro osteomalacico prima di iniziare una qualsiasi terapia anti-riassorbitiva (amino-bisfosfonati, denosumab); inoltre, in considerazione del fatto che le terapie anti-osteoporotiche possono durare, nei pazienti ad alto rischio fratturativo, fino anche a 10 anni, il follow-up biochimico, al pari della calcemia e della 25OHD3, deve sempre prendere in considerazione anche i livelli di fosforemia che se declinano in modo significativo in corso di terapia anti-riassorbitiva devono essere inquadrati dal punto di vista diagnostico e terapeutico.

Per approfondire

L’omeostasi del fosforo

Bibliografia

  1. Tubuläres Maximum der Phosphatrückresorption/TmP/GFR
  2. Imel EA, Econs MJ. Approach to the hypophosphatemic patient. J Clin Endocrinol
    Metab. 2012 Mar;97(3):696-706.
  3. Florenzano P, Gafni RI, et al. Tumor-induced osteomalacia. Bone Rep. 2017 Sep
    20;7:90-97.
  4. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia.
    Endocr Relat Cancer. 2011 Jun 8;18(3):R53-77.