Il paziente candidato ad interventi di chirurgia implantare  deve essere sottoposto ad un’accurata valutazione clinica, che ha lo scopo di indagare lo stato generale di salute del paziente [1]. Con il crescente invecchiamento della popolazione, l’odontoiatra intercetta sempre più spesso pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologie croniche fra cui, in ambito osteo-metabolico, più frequentemente osteoporosi e osteoartrosi, più raramente neoplasie ossee primitive e secondarie.

E’ da anni oggetto di dibattito l’ipotesi che l’osteoporosi in qualità di malattia sistemica interessi non solo lo scheletro assiale e appendicolare (rachide lombare, femore, radio) ma anche le ossa mascellari e la mandibola, il cui osso alveolare presenta caratteristiche peculiari di elevato turn-over osseo legato allo stress meccanico al quale questi segmenti ossei sono sottoposti durante la masticazione. Tuttavia mentre alcuni studi hanno dimostrato una correlazione fra le modificazioni della massa ossea a livello lombare e/o femorale e quelle dell’osso mascellare e della mandibola [2-7], altri studi hanno negato tale correlazione [8-11]; inoltre gli studi hanno coinvolto pazienti affetti da patologia osteo-metabolica molto eterogenea senza distinzione fra osteomalacia e osteoporosi e senza il riconoscimento di comorbilità come possibile causa di osteoporosi secondaria. E’ verosimile che le modificazioni della massa ossea legate all’età e alle modificazioni ormonali riguardino maggiormente l’osso mascellare (osso spugnoso) e in minor misura la mandibola (osso spugnoso e compatto) a causa dello stress funzionale cronico causato dall’attività muscolare del massetere durante la masticazione [12].

La riduzione della densità minerale ossea a livello sistemico (rachide lombare, femore) è stata associata ad atrofia ed elevato riassorbimento osseo in mascelle/mandibola di pazienti edentuli ma non è stata trovata nessuna relazione con una maggiore percentuale di fallimento implantare [13-15]; per questo motivo attualmente l’osteoporosi viene considerata al massimo una controindicazione relativa alla chirurgia implantare e alla osteointegrazione degli impianti [16].

Trattazione separata merita invece la categoria di pazienti osteoporotici in trattamento con farmaci anti-riassorbitivi (bisfosfonati, denosumab) per i quali esistono evidenze della letteratura circa una possibile associazione causale fra terapia farmacologica e insorgenza di osteonecrosi (ONJ, osteonecrosis of the jaw), soprattutto dopo esposizione di osso del cavo orale (chirurgia exodontica, chirurgia implantare, chirurgia orale con esposizione del tessuto osseo).

Le acquisizioni nell’ambito della fisiopatologia del rimodellamento osseo hanno chiarito che l’osteoporosi può essere primitiva (post-menopausale, senile, idiopatica giovanile, gravidica) oppure secondaria ad una patologia sistemica, di cui il coinvolgimento osseo è uno dei numerosi tasselli del complesso quadro clinico del paziente [17].

Molti pazienti affetti da osteoporosi assumono farmaci osteotrofici, che classicamente si suddividono in due grandi categorie: farmaci anti-riassorbitivi (bisfosfonati, denosumab, modulatori selettivi dei recettori estrogenici), che sopprimono il turn-over osseo attraverso un’azione citotossica/inibente selettiva sugli osteoclasti e farmaci anabolizzanti (teriparatide), che stimolano l’apposizione di nuovo osso [18].

E’ noto che la terapia con bisfosfonati indicata per le metastasi scheletriche da tumori solidi, con dosi decine di volte superiori a quelle utilizzate per la terapia dell’osteoporosi (acido zoledronico 4 mg ev ogni 3-4 settimane), si può associare a un aumento del rischio di sviluppare una sindrome definita osteonecrosi delle ossa mascellari e/o della mandibola (osteonecrosis of the jaw-ONJ), una forma di osteomielite quasi sempre legata a una infezione da Actinomiceti. Questa patologia è stata osservata con estrema rarità anche in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali/ev per l’osteoporosi che si sottopongono a interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo alveolare [19,20]. Una casistica Australiana riporta un rischio di ONJ in pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati ev dello 0,88-1,15%, che diventa del 6,7-9,1% dopo una estrazione dentale; la stessa casistica riporta una percentuale nettamente inferiore nei pazienti in trattamento con bisfosfonati per os/ev per osteoporosi (0,01-0,04%, che diventa 0,09-0,34% dopo estrazione dentale) [21]. Non ci sono tuttavia evidenze definitive circa una associazione fra bisfosfonati e ONJ nella terapia delle malattie osteo-metaboliche benigne (osteoporosi, osteodistrofia renale, algodistrofia, morbo di Paget osseo, osteogenesi imperfetta), inoltre nuovi farmaci attualmente utilizzati nella pratica clinica per il trattamento della osteoporosi (denosumab) e per il trattamento di seconda linea di numerose neoplasie (anti-angiogenici: sunitinib, sorafenib, bevacizumab, tacrolimus, talidomide) sono stati occasionalmente associati a casi di ONJ [22,23]. Alla luce di questo nuovo scenario farmacologico, sempre più variegato e complesso e in continua evoluzione, la Società Americana dei Chirurghi Orali e Maxillo-facciali nel Position Paper del 2014 inerente le linee guida per la prevenzione e il trattamento della ONJ (www.aaoms.org) [24], ha sostituito il vecchio acronimo BR-ONJ (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) con quello di MR-ONJ (medication-related osteonecrosis of the jaw) allo scopo di sensibilizzare la classe odondoiatrica alle nuove evidenze scientifiche che correlano la ONJ non solo ai bisfosfonati (peraltro meno utilizzati nella pratica clinica rispetto al passato) ma anche ai nuovi numerosi farmaci attualmente usati nel campo della patologia osteo-metabolica sia essa benigna o maligna.

L’eziologia della ONJ non è nota, tuttavia per spiegarne la fisiopatologia sono state proposte diverse ipotesi patogenetiche: l’inibizione del riassorbimento osteoclastico e del remodeling (l’elevato turn-over osseo a livello della mascella/mandibola potrebbe spiegare la elettiva localizzazione della ONJ rispetto allo scheletro assiale e distale), l’infezione/infiammazione (in genere da germi appartenenti alla famiglia degli Actinomiceti), l’inibizione della angiogenesi (indotta dai bisfosfonati ma non dal denosumab), la tossicità esplicata nei tessuti molli (indotta dai bisfosfonati ma non dal denosumab) e infine la disfunzione dell’immunità innata e acquisita (immunodepressione in corso ad esempio di chemioterapia o trattamento steroideo cronico). E’ nota una correlazione diretta fra incidenza di ONJ e durata della terapia con bisfosfonati con un incremento esponenziale per durata di terapie superiori a 4 anni.

Esistono poi possibili cofattori che identificano pazienti a più alto rischio di sviluppo di ONJ, in particolare:  diabete mellito non controllato, terapia steroidea cronica, abuso cronico di alcol/fumo, malattie ematologiche, trattamento immunosoppressivo/AIDS, chemioterapia, iperparatiroidismo secondario (soprattutto nel paziente oncologico in terapia con bisfosfonati ev, non adeguatamente supplementato con dosi appropiate di calcio e vitamina D), diatesi trombofilica, iperlipemia. Fattori di rischio locali implicati nella genesi della ONJ sono rappresentati dal trauma chirurgico dento-alveolare (estrazione dentale, posizionamento di impianto, chirurgia parodontale o endodontica) e dal traumatismo da protesi rimovibili incongrue in pazienti con biotipo parodontale sottile [25,26].

La valutazione clinica del paziente candidato alla chirurgia implantare/orale passa attraverso 3 momenti fondamentali: valutazione clinica generale, screening implantare osteo-metabolico (implant osteo-metabolic screening IOMS), valutazione osteo-metabolica (osteo-metabolic assessment OMA).

Scopo del presente lavoro scientifico è quello di fornire all’odontoiatra uno strumento rapido ed efficace (IOMS) che permetta di identificare fra i pazienti candidati ad un intervento di chirurgia implantare/orale quelli che necessitano di una preliminare valutazione/consulenza specialistica osteo-metabolica.

VALUTAZIONE CLINICA GENERALE

La valutazione clinica generale, ad opera dell’odontoiatra, passa attraverso i classici momenti della semeiotica medica (anamnesi, esame obiettivo, esami ematici e strumentali).

La tabella 1 fornisce uno schema degli esami da richiedere nel caso del paziente implantare (il dosaggio del 25-idrossi-colecalciferolo può rappresentare un valore aggiunto per correggere da subito una condizione di ipovitaminosi D, causa di una possibile sottostante osteomalacia).

Tabella 1. Valutazione clinica generale

Anamnesi ed esame obiettivo
Routine ematochimica completa

(emocromo, EF proteica, creatinina, azotemia, GOT, GPT, gammaGT, glicemia, VES, colesterolo totale, HDL trigliceridi, PT, PTT, CPK, screening epatite B e C, sodio, potassio, esame urine)

con valutazione biochimica dello stato vitaminico D (25OHD3)

Visita anestesiologica (SOLO per pazienti candidati a sedazione cosciente)

 

IMPLANT OSTEO-METABOLIC SCREENING (IOMS)

Lo screening osteo-metabolico implantare, eseguito dall’odontoiatra, consiste nella valutazione dei fattori clinici di rischio per fragilità ossea (i cosiddetti fattori di rischio fratturativo) allo scopo di selezionare i pazienti con rischio più alto, da inviare allo specialista del metabolismo minerale ed osseo.

I principali fattori di rischio fratturativo, oltre all’età e alla densità minerale ossea (bone mineral density: BMD) valutata con  la densitometria ossea o mineralometria ossea computerizzata (MOC) si possono così elencare:

– ridotto apporto di calcio nella dieta
– ipovitaminosi D
– ridotta esposizione alla luce solare (pazienti anziani presso strutture protette)
– ridotta attività fisica
– menopausa anticipata (< 45 anni)
– ipogonadismo maschile
– indice di massa corporea (body mass index: BMI pari a peso in Kg / altezza in metri al quadrato) < 19
– pregressa frattura da fragilità o trauma non efficiente dopo i 50 anni (si definisce “trauma non efficiente” il trauma di entità uguale o inferiore a quello di una caduta a terra da stazione eretta in ambiente piano)
– familiarità per frattura di femore
– etilismo e tabagismo
– farmaci osteopenizzanti (in particolare steroidi e immunosoppressori)
– cause secondarie (in particolare le connettiviti sistemiche e le condizioni di malassorbimento intestinale) [27].

La tabella 2 fornisce i criteri che permettono all’odontoiatra di eseguire lo IOMS e selezionare i pazienti da inviare allo specialista del metabolismo minerale ed osseo. La tabella 3 riassume in modo schematico i farmaci attualmente in uso per il trattamento dell’osteoporosi, indicando nello specifico quelli che hanno un possibile ruolo patogenetico nello sviluppo della ONJ.

 

Tabella 2. IOMS: criteri forniti dallo specialista del metabolismo osseo che servono all’odontoiatra per eseguire lo screening osteo-metabolico implantare

Assenza di fattori di rischio fratturativo*

Assenza di patologie osteoporosi-correlate**

Adeguato stato vitaminico D***

NON necessaria la valutazione osteo-metabolica (abbattimento di possibili fattori di rischio es. tabagismo e alcolismo)
Presenza di fattori di rischio fratturativo*

e/o

Presenza di patologie osteoporosi-correlate**

e/o

Non adeguato stato vitaminico D***

e/o

Pazienti candidati a terapia osteotrofica o già in terapia con farmaci osteotrofici o sottoposti a pregressa terapia con farmaci osteotrofici

Considerare la valutazione osteo-metabolica in base alla severità clinica

 

Legenda esplicativa

*Fattori di rischio fratturativo:

-BMI < 19
-menopausa anticipata < 45 anni
-pregressa frattura da fragilità dopo i 50 anni
-farmaci osteopenizzanti in particolare steroidi e immunosoppressori

**Patologie osteoporosi-correlate:

-diabete mellito scompensato
-ipogonadismo maschile (ananmesi positiva per patologia ipofisaria o testicolare)
-ipercortisolismo (sindrome di Cushing)
-connettiviti sistemiche (in particolare artrite reumatoide, lupus eritematosus sistemico, sclerodermia, sindrome di Sjogren)
-malassorbimento (in particolare celiachia, sindrome dello intestino corto)
-insufficienza renale cronica
-epatopatie (epatite B e C, cirrosi epatica)
-malattie ematologiche (leucemie, linfomi, mieloma multiplo)
-neoplasie solide (carcinomi, sarcomi)
-malattie osteo-metaboliche rare (morbo di Paget osseo, ipofosfatasia, osteogenesi imperfetta, osteopetrosi, displasia fibrosa dell’osso)

***Valore normale di 25OHD3: > o uguale a 20 ng/ml pari a 50 nmol/L

 

Tabella 3. Farmaci anti-osteoporosi (osteotrofici)

Bisfosfonati

(anti-riassorbitivi)

Non-amino-bisfosfonati

Clodronato

Dose paz. osteoporotico: 100 mg IM ogni 7-14 gg

Amino-bisfosfonati*

Alendronato

Dose paz. osteoporotico: 70 mg per os alla settimana

Risedronato

Dose paz. osteoporotico: 35 mg per os alla settimana oppure 75 mg per 2 gg consecutivi al mese

Ibandronato

Dose paz. osteoporotico: 150 mg per os al mese

Zoledronato

Dose paz. osteoporotico: 5 mg ev/anno (Aclasta)

Dose paz. oncologico: 4 mg ev/3-4 settimane (Zometa)

Denosumab*

(anti-riassorbitivo)

Dose paz. osteoporotico: 60 mg sc/6 mesi (Prolia)

Dose paz. oncologico: 120 mg sc/mese (X-Geva)

Anabolizzanti Teriparatide (Forsteo)

Dose paz. osteoporotico: 20 gamma sc/die per 24 mesi

*Farmaci con possibile ruolo nella ONJ

 OSTEO-METABOLIC ASSESSMENT (OMA)

La valutazione specialistica osteo-metabolica permette un corretto inquadramento diagnostico della patologia osteoporotica, e una precisa definizione delle terapie osteotrofiche attuali o pregresse, ad opera di uno specialista del metabolismo minerale ed osseo (reumatologo, endocrinologo, internista, ortopedico, geriatra) [28,29]. Per i pazienti già in terapia con farmaci osteotrofici o candidati a terapia osteotrofica, in merito alla decisione di una possibile sospensione della terapia osteotrofica in previsione della chirurgia implantare, un approccio pratico viene dalle linee guida del 2014 della Società Americana dei Chirurghi Orali e Maxillo-facciali (AAOMS) (www.aaoms.org) [24], che forniscono utili raccomandazioni nelle seguenti categorie di pazienti:

Nel paziente oncologico candidato a terapia con bisfosfonato ev o a terapia anti-angiogenica o a RT testa-collo, si raccomanda una cura preventiva delle patologie dentarie e uno stretto follow-up odontoiatrico in corso di terapia.

Nel paziente oncologico già in terapia con bisfosfonato ev o con farmaci anti-angiogenici, si pone una generale controindicazione alla chirurgia del cavo orale con esposizione di tessuto osseo alveolare (implantologia) e si consiglia di prediligere soluzioni conservative. In casi selezionati e con appropiata prevenzione si può prendere in considerazione la terapia implantare [30].

Per quanto riguarda il paziente osteoporotico in terapia con bisfosfonato per os (il più frequente nella pratica clinica), si pone attenzione alla durata della terapia anti-riassorbitiva e alla eventuale presenza di fattori di rischio: se la durata della terapia con bisfosfonato è < 4 anni e in assenza di fattori di rischio (steroide cronico/farmaci anti-angiogenici), non è ritenuta utile in questo caso la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale; se invece la durata della terapia con bisfosfonato è < 4 anni ed è presente un fattore di rischio (steroide cronico/ farmaci anti-angiogenici) oppure la durata della terapia con bisfosfonato è > 4 anni in presenza o assenza di un fattore di rischio, è ritenuta utile la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale almeno 2 mesi prima con riassunzione del farmaco dopo completa guarigione ossea (in genere 3 mesi). In corso di terapia con bisfosfonato orale per patologia osteo-metabolica benigna gli autori sottolineano l’importanza di mantenere un’accurata igiene orale e un periodico controllo odontoiatrico.

Nel paziente con diagnosi di ONJ, in relazione alla decisione di sospendere o meno il bisfosfonato, si distinguono 2 categorie di pazienti: nel paziente oncologico in terapia con bisfosfonato ev è ritenuto utile valutare con l’oncologo la sospensione del bisfosfonato in base al rapporto rischio/beneficio, nel caso invece di paziente osteoporotico in terapia con bisfosfonato per os è ritenuta d’obbligo la sospensione del bisfosfonato valutando l’eventuale passaggio ad altro tipo di terapia osteotrofica.

Nel paziente osteoporotico in terapia con un non amino-bisfosfonato (clodronato) oppure con un farmaco anabolizzante (teriparatide) oppure con farmaco dual-acting (ranelato di stronzio) non c’è indicazione alla sospensione della terapia, in quanto non esiste associazione fra questi farmaci e l’ONJ.

Nel Position Paper non si fa riferimento ai pazienti in terapia con denosumab al dosaggio per osteoporosi (60 mg sc/6 mesi) oppure con zoledronato al dosaggio per osteoporosi (5 mg ev/anno), per questi pazienti non esistono linee guida ufficiali in relazione alla pratica clinica da seguire in caso di programmata chirurgia orale; negli studi relativi a denosumab e zoledronato al dosaggio per osteoporosi sono stati documentati solo rari sporadici casi di ONJ; in considerazione della farmacocinetica delle 2 molecole, il razionale potrebbe essere quello di sfruttare una finestra temporale fra le 2 somministrazioni del farmaco (ricordando comunque la sostanziale differenza fra lo zoledronato che in qualità di bisfosfonato ha un “effetto coda” e il denosumab che in qualità di farmaco “on-off” determina alla sua sospensione una rapida ripresa del rimodellamento osseo) ma mancano al momento evidenze scientifiche a supporto di questa strategia operativa.

Potenzialmente utile nei pazienti in terapia con farmaci anti-riassorbitivi (amino-bisfosfonati, denosumab) è il dosaggio sierico del telo-peptide C-terminale del collagene di tipo 1, prodotto di degradazione della porzione carbossi-terminale (CTX) delle regioni non-elica del collagene di tipo I, per azione della catepsina K osteoclastica. Il CTX sierico rappresenta un marker di riassorbimento osseo, potrebbe quindi essere utile per valutare il grado di soppressione del turn-over in corso di terapia osteotrofica, tuttavia il turn-over dell’osso alveolare non correla necessariamente con il grado di quello del restante scheletro e quindi al momento l’utilizzo del CTX sierico non è validato nella pratica clinica [31-34].

La Tabella 4 schematizza il razionale delle linee guida AAOMS.

Tabella 4. Gestione dei pazienti in terapia con farmaci osteotrofici in previsione di chirurgia implantare

Tipologia di paziente Procedura
Paziente oncologico candidato a terapia con bisfosfonato ev o a terapia anti-angiogenica o a RT testa-collo Utile la cura preventiva delle patologie dentarie
Paziente oncologico già in terapia con bisfosfonato ev o con farmaci anti-angiogenici La chirurgia del cavo orale con esposizione di tessuto osseo alveolare è controindicata
Paziente osteoporotico in terapia on con bisfosfonato per os I caso: se la durata della terapia con bisfosfonato è < 4 anni e in assenza di fattori di rischio*, non è ritenuta utile la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale

II caso: se la durata della terapia con bisfosfonato è < 4 anni ed è presente un fattore di rischio*  oppure la durata della terapia con bisfosfonato è > 4 anni in presenza o assenza di un fattore di rischio*, è ritenuta utile la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale almeno 2 mesi prima con riassunzione del farmaco dopo completa guarigione ossea (in genere 3 mesi)

Paziente con ONJ I caso: nel paziente oncologico in terapia con bisfosfonato ev è ritenuto utile valutare con l’oncologo la sospensione del bisfosfonato in base al rapporto rischio/beneficio

II caso: nel paziente osteoporotico in terapia con bisfosfonato per os è ritenuta d’obbligo la sospensione del bisfosfonato valutando il passaggio ad altro tipo di terapia osteotrofica

Paziente in terapia con clodronato o teriparatide o stronzio ranelato Non necessaria sospensione della terapia

*Fattori di rischio: diabete mellito non controllato, terapia cronica con steroidi (prednisone >o= a 5 mg/die o equivalente per almeno 3 mesi), farmaci antiangiogenici, abuso cronico di alcol/fumo, malattie ematologiche, trattamento immunosoppressivo, AIDS.

CONCLUSIONI

Lo IOMS rappresenta un nuovo strumento nella pratica clinica quotidiana dell’odontoiatra, che permette di ottenere i seguenti obiettivi:

-selezionare i pazienti candidati alla chirurgia implantare/orale per una possibile valutazione specialistica osteo-metabolica (OMA)

-portare il paziente alla chirurgia implantare/orale nelle migliori condizioni clinico-farmacologiche

-diminuire la percentuale di fallimento implantare

-acquisire una maggiore tutela in ambito medico-legale.

La tabella 5 riassume i tre momenti della valutazione diagnostica globale (albero decisionale), la tabella 6 fornisce una scheda di possibile utilizzo nella pratica clinica per eseguire lo screening osteo-metabolico ad opera dell’odontoiatra.

Tabella 5. Albero decisionale


Tabella 6. Scheda clinica

Pazienti candidati a chirurgia implantare valutati per fattori di rischio di fragilità ossea

Paziente noto per osteoporosi post-M o senile SI NO
BMI < 19                                                                                         

(BMI = peso in Kg diviso altezza in metri al quadrato)

SI NO
Menopausa prima dei 45 anni di età                                               SI NO
Pregressa frattura da fragilità dopo i 50 anni                                 

(frattura da fragilità = da trauma di entità uguale

o inferiore a quello di una caduta a terra da

stazione eretta in ambiente piano)

SI NO
Paziente in terapia attuale o pregressa con

farmaci osteopenizzanti in particolare steroidi

e immunosoppressori

SI NO
Anamnesi positiva per diabete mellito

(soprattutto se in fase di scompenso)

SI NO
Anamnesi positiva per ipogonadismo maschile

(paziente con patologia ipofisaria o testicolare)

SI NO
Anamnesi positiva per ipercortisolismo

(sindrome di Cushing)

SI NO
Anamnesi positiva per connettiviti sistemiche

(artrite reumatoide, lupus eritematosus sistemico,

sclerodermia, sindrome di Sjogren)

SI NO
Anamnesi positiva per sd da malassorbimento

(celiachia, sindrome dello intestino corto)

SI NO
Anamnesi positiva per insufficienza renale cronica SI NO
Anamnesi positiva per epatopatie   

(epatite B e C, cirrosi epatica)

SI NO
Anamnesi positiva per malattie ematologiche

(leucemie, linfomi, mieloma multiplo)

SI NO
Anamnesi positiva per neoplasie solide

(carcinomi, sarcomi)

SI NO
Valore di 25OHD3 < a 20 ng/ml (pari a 50 nmol/L) SI NO

UNA CONDIZIONE DI OSTEOPOROSI NON RAPPRESENTA DI PER SE’ UNA CONTROINDICAZIONE ALLA CHIRURGIA IMPLANTARE PER CUI CONSIDERARE LA VALUTAZIONE OSTEO-METABOLICA IN BASE ALLA SEVERITA’ DEL QUADRO CLINICO

 

 

Pazienti in terapia con farmaci anti-riassorbitivi, a rischio di ONJ dopo esposizione di osso del cavo orale (chirurgia exodontica, chirurgia implantare, chirurgia orale con esposizione del tessuto osseo).

Pazienti candidati a terapia con bisfosfonati o

altri farmaci per osteoporosi

SI NO
Pazienti già in terapia con bisfosfonati o altri                                

farmaci per osteoporosi

SI NO
Pazienti sottoposti a pregressa terapia con                                      

bisfosfonati o altri farmaci per osteoporosi

SI NO

IN PRESENZA DI ALMENO UNA RISPOSTA POSITIVA: INVIARE SEMPRE IL PAZIENTE ALLA VALUTAZIONE OSTEO-METABOLICA

Pazienti candidati a chirurgia implantare/orale affetti da malattie osteo-metaboliche rare (morbo di Paget osseo, ipofosfatasia, osteogenesi imperfetta, osteopetrosi, displasia fibrosa dell’osso)

INVIARE SEMPRE IL PAZIENTE ALLA VALUTAZIONE OSTEO-METABOLICA

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