Che ruolo hanno i mastociti nelle patologie dell’osso? Una review affronta il tema.

Mastociti e patologie dell’osso. Focus su osteoporosi

L’osteoporosi (le cui Linee Guida sono state recentemente aggiornate) è una patologia del tessuto osseo caratterizzata dal deterioramento della microarchitettura dell’osso e una conseguente diminuzione della massa ossea dovuta principalmente allo sbilanciamento dell’attività degli osteoclasti e degli osteoblasti.

Sembrerebbe che i mastociti abbiano un ruolo all’interno del peggioramento di questa malattia in quanto sono stati trovati alte concentrazioni di questo tipo cellulare in pazienti con perdita di tessuto osseo. Il gruppo del prof. Fallon ha scoperto infatti che la concentrazione delle MC era maggiore nelle biopsie della cresta iliaca di donne in post-menopausa affette da osteoporosi rispetto a donne e uomini sani.

È interessante notare come il trattamento con calcio e prometazina (la cui attività inibisce la funzione del recettore H1 dell’istamina) aumentava considerevolmente la massa osseo in questi pazienti.

Inoltre, esperimenti condotti dal gruppo guidato dal prof. Ragipoglu hanno mostrato come modelli murini Mcpt-5 Cre R-DTA (nei quali mancano i corrispettivi murini delle MC) sembrerebbero essere protetti dalla perdita della massa ossea una volta che vengono sottoposti a ovariectomia (con conseguente perdita di estrogeni, condizione che favorisce l’osteoporosi). In questi topi, infatti, il numero e l’attività degli osteoclasti sembrerebbe essere invariato se rapportato con quelle di un esemplare sano.

Il gruppo ha anche approfondito in esperimenti in vitro come il livello degli estrogeni influenzi direttamente l’attività dei mastociti. Si è notato che, anche sotto stimolazione da parte di proteine del complemento (in particolare l’anafilassotossina C5a, che stimola la degranulazione), i mastociti non favorivano la formazione di nuovi osteoclasti quando erano presenti normali livelli di estrogeni. Viceversa, in mancanza degli estrogeni, i livelli di osteoclasti risultavano essere aumentati.

Questa interazione tra mastociti ed estrogeni è suggerita anche dalla presenza del recettore degli estrogeni (ER) sulla superficie dei mastociti, ed è stato confermato da più studi che gli estrogeni riescono ad influenzare la migrazione, la degranulazione e il rilascio delle citochine tipiche di questo tipo cellulare. Da notare tuttavia che questa influenza varia a seconda del tipo di tessuto nel quale risiedono le MC.

È interessante notare come un difetto nella massa ossea sia presente in patologie caratterizzate dalla presenza di un alto numero di mastociti. La Mastocitosi Sistemica (SM) è caratterizzata da mutazione con guadagno di funzione che colpisce la proteina SCF/c-Kit, attivando questo recettore in maniera costitutiva. Vengono quindi stimolate la proliferazione, la maturazione, la sopravvivenza e l’attività delle MC.

Il gruppo del prof. Seitz ha individuato un incremento degli osteoblasti e degli osteoclasti nei pazienti affetti da SM, suggerendo che in questi pazienti è presente un turnover osseo piuttosto marcato. Il gruppo fa però notare come vengano alterati anche altre vie di segnalazione che potrebbero contribuire a questo stato.

Mastociti e patologie dell’osso. Focus su artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (RA) (per la quale è stato recentemente approvato un nuovo farmaco da parte della Commissione Europea) è una patologia autoimmune che affligge circa l’1% della popolazione mondiale ed è caratterizzata da un’infiammazione cronica delle giunzioni. La risposta infiammatoria non controllata porta alla formazione di strutture callose che portano sia alla distruzione della cartilagine che all’erosione del tessuto osseo.

Alcuni studi hanno osservato una forte correlazione tra la conta dei mastociti e la progressione della patologia. Inoltre, alcuni mediatori delle MC (ad es. istamina e triptasi) risultavano essere particolarmente aumentati nei tessuti sinoviali di pazienti affetti da RA.

Da non sottovalutare inoltre come altri mediatori delle MC (ad es. istamina, TNF-α, IL-6, IL-11 e interferon gamma, IFN-γ) possiedano la capacità di potenziare l’attività degli osteoclasti, contribuendo così all’erosione del tessuto osseo nei pazienti con artrite reumatoide.

Analogamente a quanto visto nei pazienti RA, anche in una malattia come l’Osteoartrosi (OA) i mastociti sembrano ricoprire un ruolo importate. In questa malattia assistiamo ad un progressivo logoramento delle giunzioni dovuta spesso a carichi eccessivi o traumi e sostenuto da un processo infiammatorio continuo.

In questi pazienti si è notato un elevato numero di mastociti all’interno dei tessuti sinoviali con conseguente aumento di istamina e triptasi. In modelli murini in cui questa popolazione cellulare è assente o condizioni in cui l’attività delle triptasi è inibita si è visto che l’OA risulta insorgere molto più difficilmente.

Mastociti e patologie dell’osso. Il ruolo nel riparo delle fratture ossee

L’incidenza delle fratture ossee, dovute anche ad una precedente situazione di fragilità, è una problematica che sta via via interessando percentuali sempre maggiori della popolazione generale (qui un rapporto aggiornato sulla situazione attuale e il suo impatto economico).

Il processo che porta al riparo del tessuto osseo comincia con un processo infiammatorio scatenato da una risposta immunitaria acute nella zona della frattura. Questa, infatti, porta alla rottura dei vasi sanguigni e alla formazione dell’ematoma, le cui condizioni sono caratterizzate da ipossia, pH basso e alti livelli di acido lattico e mediatori della risposta infiammatoria che attirano molti tipi cellulari della risposta innata.

Alcuni studi hanno dimostrato che le cellule del sistema immunitario sono fondamentali per il riparo delle fratture, in quanto la loro assenza determina un deficit nel processo di rimarginazione. Anche per le MC sembrerebbe valere lo stesso principio.

Lindholm e il suo gruppo hanno dimostrato infatti che il numero dei mastociti aumenta in corrispondenza del callo osseo che si forma durante il processo di rimarginazione e che, una volta riparato il danno, tendono a diminuire progressivamente.

Anche gli studi condotti da Behrends e i suoi colleghi hanno mostrato che modelli murini KitW-sh/W-sh possiedono un ritardo nella capacità rigenerativa del tessuto osseo che spesso si conclude in un rimodellamento incompleto. È però importante far notare anche in questo caso che la proteina presa in esame, ovvero c-Kit, è presente in molte vie di segnalazione e che quindi altri pathway potrebbero contribuire a questa condizione.

Il gruppo guidato da Ragipoglu ha notato, in topi deficitari delle cellule MC quali Mcpt-5 Cre R-DTA, i livelli delle citochine pro-infiammatori quali IL-6, IL-1β e CXCL1 nell’area del callo osseo in formazione erano ridotti rispetto a topi sani e che lo era anche il numero di neutrofili e macrofagi. Questi risultati fanno pensare che i mastociti abbiano un ruolo nel processo infiammatorio alla base della frattura ossea.

È interessante notare come anche il contenuto osseo dei calli presenti in questo modello murino era piuttosto alto. Ulteriori analisi hanno portato all’individuazione di una diminuita attività degli osteoclasti, come pure del loro numero. Questo risultato suggerisce che le MC potrebbero mediare il rimodellamento del callo osseo tramite la modulazione dell’attività degli osteoclasti.

Mastociti e tessuto osseo, un connubio ancora da esplorare

Tutti questi studi dimostrano come la funzione di questa popolazione cellulare all’interno del grande schema dell’omeostasi ossea sia ancora da approfondire. Possiedono sicuramente una funzione importate nella mediazione della risposta immunitaria e nelle risposte infiammatorie, ma sono sempre di più le evidenze che mettono in luce una connessione con l’attività degli osteoclasti e degli osteoblasti, cosa che li rende candidati perfetti per comprendere alcune patologie dell’osso che hanno una base autoimmune. Lo studio sull’interazione tra i mediatori delle MC e il tessuto osseo potrebbe quindi portare alla scoperta di alternative terapeutiche per malattie invalidanti come L’artrite reumatoide e L’osteoartrosi.

Ragipoglu D, Dudeck A, Haffner-Luntzer M, Voss M, Kroner J, Ignatius A, Fischer V. The Role of Mast Cells in Bone Metabolism and Bone Disorders. Front Immunol. 2020 Feb 7;11:163. doi: 10.3389/fimmu.2020.00163. PMID: 32117297; PMCID: PMC7025484.