domenica, agosto 25, 2019
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Aspetti endocrini delle malattie neuromuscolari

L’approccio diagnostico e terapeutico alle malattie neuromuscolari chiede al clinico di valutare diverse condizioni di malattie che vanno oltre il quadro neuromuscolare specifico che ha portato il paziente all’osservazione del neurologo. Tra gli aspetti extraneurologici sono particolarmente frequenti le alterazioni endocrino-metaboliche, che sono in alcuni casi determinate dalle alterazioni genetiche che causano la malattia neuromuscolare come nelle distrofie miotoniche tipo 1 e tipo 2, in cui frequente e spesso precoce è la comparsa di infertilità e ipogonadismo. Inoltre gli studi più recenti dimostrano che il muscolo è caratterizzato da una funzione endocrina, mediata dal rilascio di miokine, la cui integrità è fondamentale per l’omeostasi di altri metabolismi, come quello osseo e quello glucidico. In questa presentazione si illustrano le acquisizioni più recenti relative a tali aspetti nelle più comuni patologie neuromuscolari.



Ipoparatiroidismo: dalla diagnosi alla terapia

L’ipoparatiroidismo cronico è una condizione caratterizzata da una ridotta o assente secrezione di paratormone, con conseguente ipocalcemia e sintomi ad essa correlati. La terapia si basa sull’assunzione di calcio e forma attiva della vitamina D e, in un prossimo. Futuro, del paratormone umano ricombinante che rappresenta l’ultima terapia sostitutiva delle insufficienze ghiandolari endocrine, in Italia ancora mancante.

Presentiamo una completa disamina della patologia dall’epidemiologia, alla distinzione tra la forma primaria e quella secondaria, per arrivare alla corretta diagnosi. La presentazione di casi clinici aiuta a comprendere come il goal sia quello di mantenere il paziente asintomatico nel tempo con l’impostazione della corretta terapia.


Osso e muscolo: effetti dell’ipovitaminosi D

Approccio multidisciplinare alla gestione del paziente osteoporotico sarcopenico


Metabolismo fosfo-calcico, ormoni e mediatori coinvolti nella regolazione

Gli ormoni fisiologicamente coinvolti nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico sono classicamente tre: PTH (paratormone), CT (calcitonina) e 1,25OHD3 (1,25-di-idrossi-colecalciferolo o calcitriolo). 

Ruolo del paratormone nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico

Il PTH (peptide di 84 AA, con frammento N-terminale 1-34 biologicamente attivo), secreto dalle paratiroidi, agisce a livello osseo sugli osteoblasti stimolando la secrezione di RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand) e inibendo la secrezione di OPG (osteoprotegerina) e quindi attivando il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti (RANKL interagisce con il recettore RANK presente sulla superficie dei pre-osteoclasti determinandone la maturazione, l’attivazione e la proliferazione in osteoclasti maturi).

A livello osseo, PHT stimola il riassorbimento di calcio e fosforo

Il PTH agisce inoltre a livello renale stimolando il riassorbimento tubulare di calcio e l’enzima 1-alfa-idrossilasi (responsabile dell’ attivazione della vitamina D cioè della trasformazione della 25OHD3 in 1,25OHD3 che rappresenta la forma biologicamente attiva) e inibendo il riassorbimento tubulare di fosfato (blocco del cotrasportatore sodio-fosforo IIa e IIc con conseguente effetto fosfaturico) (1).

A livello renale, PHT stimola il riassorbimento di calcio, attiva 1-alfa-idrossilasi (conversione di 25OHD3 in 1,25 OHD3) e inibisce il riassorbimento di fosfato

Azione della calcitonina nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico

La calcitonina (polipeptide di 32 aminoacidi) ha un ruolo biologico non chiaro e poco influisce sui livelli di calcio. È secreta dalle cellule parafollicolari o cellule C o cellule chiare della tiroide, in base alle variazioni della calcemia sul CASR (Calcium Sensing Receptor). La sua azione ipocalcemizzante, di inibizione dell’attività osteoclastica e di antagonista del PTH, è importante in alcune specie animali (pesci e rettili), ma non nell’uomo in cuila scarsa attività biologica dell’ormone è testimoniata dal fatto che la tiroidectomia totale e il carcinoma midollare della tiroide non influenzano in modo significativo i livelli di calcemia (1).

La calcitonina ha un’azione poco rilevante sia a livello osseo sia a livello renale

Coinvolgimento del calcitriolo nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico

La 1,25OHD3 (calcitriolo, forma biologicamente attiva della vitamina D con propri recettori nucleari) agisce principalmente a livello intestinale dove stimola l’assorbimento di calcio attraverso la sintesi di calbindina (una proteina intestinale con quattro siti di legame per il calcio), e di fosfato attraverso il cotrasportatore sodio-fosforo IIb.

L’azione più importante del calcitriolo è a livello intestinale, dove stimola l’assorbimento di calcio e fosforo

Sebbene siano stati dimostrati recettori per la vitamina D sugli osteoblasti, non è ancora del tutto definita un’azione diretta a livello scheletrico del calcitriolo: si è ipotizzata una regolazione positiva sull’osteoclastogenesi attraverso la stimolazione di RANK-L e l’inibizione della sintesi di osteoprotegerina, ma anche una azione sull’attività osteoblastica.

A livello scheletrico non è ancora definita un’azione diretta del calcitriolo

A livello renale stimola il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato. Le azioni non classiche (extra-scheletriche) della vitamina D (attivazione della 1alfaidrossilasi PTH-indipendente) avvengono a livello: muscolare (promuovendo l’incremento del diametro e del numero delle fibre muscolari di tipo II), pancreatico (potenziando la secrezione insulinica e migliorando l’insulino-sensibilità) e delle cellule immuno-competenti -macrofagi e linfociti- (modulando la risposta immune a patogeni e a insulti ripetuti) (2,3).

Il calcitriolo stimola il riassorbimento di calcio e fosforo a livello renale

La Tabella 1 riassume le principali azioni degli ormoni PHT, calcitonina e calcitriolo

Tabella 1. Ormoni fisiologicamente coinvolti nella regolazione del metabolismo fosfo-calcico

OSSO RENE INTESTINO
PTH
  • stimola il riassorbimento di calcio e fosforo
  • stimola il riassorbimento di calcio
  • attiva 1-alfa-idrossilasi (conversione di 25OHD3 in 1,25 OHD3)
  • inibisce il riassorbimento di fosfato
CT
  • azione poco rilevante
  • azione poco rilevante
calcitriolo
  • modulazione non definita
  • stimola il riassorbimento di calcio e fosforo
  • stimola l’assorbimento di calcio e fosforo

Ruolo di CASR nella regolazione della omeostasi calcica

Un ruolo centrale nella regolazione della omeostasi calcica ha il calcium sensing receptor (CASR), presente sulla membrana plasmatica di molte cellule dell’organismo, ove funge da “sensore” dei livelli plasmatici di calcio; in particolare il calcio presente nel sangue attraverso il CASR entra nella cellula paratiroidea esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di PTH, nella cellula del tubulo renale (tratto ascendente dell’ansa di Henle) inibendo il riassorbimento tubulare del calcio e negli osteoclasti inibendone la differenziazione e l’attivazione. I polimorfismi del gene CaSR rendono ragione, in parte, della variabilità individuale nelle concentrazioni sieriche di calcio (1).

Asse FGF23-Klotho nella regolazione della omeostasi della fosforemia

Nella regolazione della omeostasi della fosforemia, negli ultimi anni sono state indagate nuove e complesse interazioni fra cellule dell’osso e mediatori del metabolismo fosfo-calcico, in particolare riveste sempre maggiore rilevanza clinica e scientifica l’asse FGF23-Klotho.

L’FGF23 (fibroblast growth factor 3) è una glicoproteina, appartenente alla classe delle fosfatonine, prodotta in sede intraossea dagli osteociti e dagli osteoblasti, la cui secrezione è stimolata da numerosi fattori esogeni ed endogeni: PTH, carico di fosforo alimentare, vitamina D attiva, deficit di Klotho, sistema renina-angiotensina-aldosterone, sideropenia, infiammazione e ipossia (4).

Azioni fisiologiche di FGF23 a livello renale

Le azioni renali di FGF23 (Klotho-dipendenti) sono ormai note e ben definite, in particolare a livello renale FGF23 ha la stessa azione del PTH sul riassorbimento tubulare (blocco del cotrasportatore sodio-fosforo IIa e IIc con conseguente effetto fosfaturico) e azione opposta al PTH sull’attivazione della vitamina D (inibizione dell’attività della 1-alfa-idrossilasi renale e up-regolazione dell’attività della 24-idrossilasi con ridotta sintesi della 1,25OHD3 e conseguente riduzione dell’assorbimento intestinale di fosforo attraverso il cotrasportatore sodio-fosforo IIb). FGF23 stimola inoltre il riassorbimento di calcio e sodio nel tubulo contorto distale attraverso la up-regulation rispettivamente del canale del calcio (TRPV5) e del co-trasportatore sodio/cloro (NCC) e inibisce la secrezione di eritropoietina (4).

AlfaKlotho è considerato un gene anti-invecchiamento (induce resistenza allo stress ossidativo nelle cellule vascolari endoteliali, nelle FMN della parete vasale e nelle cellule di polmone, fegato e cervello) e anti-cancro (inibisce il signaling di insulina/IGF-I e di Wnt-betacatenina), è espresso a livello di diverse cellule dell’organismo (cellule del tubulo renale, cellule paratiroidee, cellule del plesso coroideo) ed è un promotore/corecettore di membrana per l’interazione fra FGF23 e il suo recettore (4).

La Tabella 2 riporta i fattori che influenzano il riassorbimento di fosforo a livello del tubulo contorto prossimale. La Figura 1 descrive le azioni fisiologiche di FGF23 a livello renale.

Tabella 2. Fattori che influenzano il riassorbimento di fosforo a livello del tubulo contorto prossimale

Fattori che riducono il riassorbimento
  • PTH
  • FGF23
  • Acidosi
  • Elevato intake di fosforo con la dieta
  • Peptide natriuretico atriale
  • Cortisolo
  • Dopamina
Fattori che aumentano il riassorbimento
  • Alcalosi
  • Basso intake di fosforo con la dieta
  • Ipoparatiroidismo
  • Ormone tiroideo
  • 1,25OHD3
  • GH-IGF-I

 

 Azioni fisiologiche di FGF23 a livello renale
Figura 1. Azioni fisiologiche di FGF23 a livello renale

 

Implicazioni fisiopatologiche di FGF23 nella malattia renale cronica

Meno note sono le implicazioni fisiopatologiche di FGF23 nella malattia renale cronica: con il progressivo deterioramento della funzione glomerulare, alla ritenzione di fosforo corrisponde un aumento consensuale di FGF23 da parte dell’osso; già per valori di eGFR compresi tra 60 e 90 ml/min iniziano ad aumentare i livelli plasmatici di FGF23 (rialzo molto precoce con valori fino a 1000 volte nella malattia renale cronica avanzata) mentre la fosforemia, che rimane entro il range di normalità negli stadi iniziali della insufficienza renale, inizia ad aumentare in modo significativo solo per valori di eGFR <30 ml/min. Nella insufficienza renale cronica si rendono evidenti le azioni extra-renali di FGF23, che possono essere Klotho-dipendenti e/o Klotho indipendenti (azione recettoriale di FGF23 che non richiede la presenza del co-recettore di membrana) (5).

Gli effetti Klotho-indipendenti di FGF23 nella malattia renale cronica si esplicano a livello dei seguenti organi:

  • cuore, con ipertrofia dei miociti del ventricolo sinistro, in particolare FGF23 e angiotensina II stimolano un cross-talk pro-ipertrofico e pro-fibrotico tra miociti e fibroblasti del tessuto muscolare cardiaco;
  • fegato, con aumento della sintesi di citochine pro-infiammatorie (5).

Gli effetti Klotho-dipendenti e indipendenti di FGF23 nella malattia renale cronica si esplicano invece a livello dei seguenti organi:

  • sistema nervoso centrale, con deterioramento cognitivo, in particolare FGF23 determina un’alterazione della morfologia neuronale e della densità sinaptica a livello cerebrale; 
  • sistema immunitario, con deterioramento delle difese, in particolare FGF23 determina un’inibizione della 1-alfa-idrossilasi nei monociti/macrofagi e un’inibizione del reclutamento/chemiotassi dei granulociti neutrofili;
  • sistema vascolare, con disfunzione endoteliale, aterosclerosi e calcificazioni vascolari, in particolare FGF23 è in grado di modulare in senso negativo il bilancio fra ossido nitrico e radicali liberi dell’ossigeno (5).

Le suddette azioni extra-renali di FGF23, insieme all’iperfosforemia, rendono ragione dell’aumentata mortalità del paziente affetto da malattia renale avanzata, legata all’aumentata incidenza di complicanze metaboliche e cardio-vascolari (5).

L’ormone alfa-Klotho

Da ultimo, è noto che da alfa-klotho di membrana, per clivaggio endoproteolitico del dominio extra-cellulare, si forma alfa-Klotho solubile circolante, che può essere a sua volta considerato un vero e proprio ormone con azione beta-glicosidasica, il cui recettore è rappresentato verosimilmente da monosialogangliosidi di membrana e il cui effetto biologico è rappresentato da una complessa e fine regolazione di canali/trasportatori ionici di membrana.

In relazione alla omeostasi del fosforo, alfa-Klotho solubile circolante determina, al pari di FGF23, un’inibizione del co-trasportatore sodio-fosforo IIa quindi ha un effetto fosfaturico che è FGF23 e PTH-indipendente. Alfa-Klotho solubile circolante esplica inoltre un effetto di cardio-protezione, mediato dalla down-regulation del canale cardiaco del calcio (TRPC6) che a sua volta media la genesi dell’ipertrofia cardiaca. Nella malattia renale cronica, già per valori di eGFR inferiori a 90 ml/min, si assiste a un progressivo decremento di alfa-Klotho circolante e il deficit di alfa-Klotho rappresenta in questo setting di pazienti un fattore di rischio per mortalità cardio-vascolare, indipendente dalla iperfosforemia e dagli elevati valori di FGF23 (6).

Bibliografia

  1. Burton DR. Hormonal regulation of calcium and phosphate balance. In “Uptodate.com” 2018.
  2. Lieben L, Carmeliet G, Masuyama R. Calcemic actions of vitamin D: effects on the intestine, kidney and bone. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(4):561-72. 
  3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):266-81.
  4. Erben RG, Andrukhova O. FGF23-Klotho signaling axis in the kidney. Bone. 2017 Jul;100:62-68.
  5. Takashi Y, Fukumoto S. FGF23 beyond Phosphotropic Hormone. Trends Endocrinol Metab. 2018 Nov;29(11):755-767.
  6. Dalton GD, Xie J, An SW, Huang CL. New Insights into the Mechanism of Action of Soluble Klotho. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Nov 17;8:323. 

PUBBLICATO CON IL PERMESSO DI AME

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Insufficienza renale cronica e patologie del cavo orale

3d rendered illustration of the male kidneys

L’insufficienza renale cronica (CKD Chronic Kidney Disease) è una perdita progressiva della funzione renale che si struttura nell’arco di mesi o anni. Si tratta di una patologia rilevante sul piano epidemiologico: si stima che il 13% dei soggetti adulti di età uguale o superiore a 20 anni negli Stati Uniti e l’8,5% della popolazione nel Regno Unito sia affetto da insufficienza renale cronica sintomatica.

Le principali cause di danno renale organico sono rappresentate dal diabete mellito, dall’ipertensione arteriosa e dalle glomerulonefriti acute e croniche.

L’insufficienza renale cronica è caratterizzata da un rialzo del valore sierico di creatinina che riflette la ridotta capacità del rene di espletare la sua fisiologica funzione di emuntorio.

La stadiazione della CKD prevede il calcolo tramite algoritmo (1) della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR estimated glomerular filtration rate, unità di misura ml/min) attraverso l’inserimento di quattro parametri rappresentati da:

  • età del paziente,
  • sesso (maschio/femmina),
  • razza (nera/altro) e
  • valore di creatinina plasmatica.

Tutti i soggetti con un eGFR <60 ml/min per almeno 3 mesi consecutivi sono considerati affetti da malattia renale cronica, indipendentemente dalla presenza o assenza di danno renale. Si identificano pertanto i seguenti stadi (G Grade) di CKD:

  • G3a se eGFR è compreso fra 45 e 59 ml/min,
  • G3b se eGFR è compreso fra 30 e 44 ml/min,
  • G4 se eGFR è compreso fra 15 e 29 ml/min,
  • G5 se eGFR è inferiore a 15 ml/min,
  • G5D se il paziente è in dialisi.

Manifestazioni cliniche di insufficienza renale cronica

La qualità di vita dei pazienti affetti da CKD è severamente compromessa e le principali cause di morte sono rappresentate da complicanze cardio-vascolari (infarto del miocardio e ictus cerebri).

La CKD nelle fasi molto iniziali è asintomatica ma con il passare degli anni, al declinare della funzione renale, compaiono varie manifestazioni cliniche (Tabella 1).

Tabella 1. Manifestazioni cliniche sistemiche della CKD e corrispettivo fisiopatologico

Meccanismo fisiopatologico

Manifestazioni cliniche

Espansione del volume extracellulare

Ipertensione arteriosa

(nefro-parenchimale)

Scompenso cardiaco

Edema polmonare

Uremia

Letargia

Pericardite

Disfunzione sessuale

Iperkaliemia

Acidosi metabolica

Astenia

Aritmie cardiache

Ridotta sintesi di eritropoietina

Sideropenia

Anemia

Iperfosforemia

Ipocalcemia

Ridotta sintesi di 1,25OHD3 (calcitriolo)

Aumento di FGF23 (fibroblast growth factor 23)

Aterosclerosi

Malattia cardio-vascolare

Iperparatiroidismo secondario

CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder)

 

Insufficienza renale cronica e salute del cavo orale

La salute del cavo orale dei pazienti con CKD è significativamente compromessa e si stima che quasi il 90% dei pazienti con insufficienza renale cronica manifestano malattia del periodonto, iperplasia gengivale, alterazioni della secrezione e della composizione della saliva e stomatite uremica (2).

I pazienti con malattia renale cronica richiedono una particolare attenzione da parte del dentista non solo per la patologia in sé ma anche per le manifestazioni del cavo orale che possono rappresentare un effetto collaterale del trattamento farmacologico

Ne è un esempio l’iperplasia gengivale in corso di trattamento con ciclosporina (nei pazienti trapiantati di rene) o con calcio-antagonisti (3).

Nei pazienti con CKD vi è un’elevata incidenza di fattori predisponenti la patologia del periodonto come una scarsa igiene del cavo orale, un alto livello di placca dentale e tartaro, la gengivite e l’immunodeficienza secondaria all’uremia (4-6).

Di frequente riscontro nei pazienti con insufficienza renale cronica sono le lesioni lichenoidi secondarie all’immunosoppressione farmacologica (3).

La stomatite uremica e la xerostomia sono molto frequenti nei pazienti in dialisi (3).

Le infezioni, soprattutto la candidiasi, sono di comune riscontro nei pazienti in dialisi e nei pazienti trapiantati di rene (3).

Nei pazienti con insufficienza renale cronica vi sono profonde alterazioni del metabolismo osseo inerenti l’omeostasi del calcio, del fosforo, della vitamina D, del paratormone e dell’FGF23 (fibroblast growth factor 23): ne conseguono varie alterazioni ossee che comprendono demineralizzazione delle ossa mascellari, riduzione delle trabecole ossee, ridotto spessore dell’osso corticale, calcificazioni metastatiche dei tessuti molli, lesioni ossee fibrocistiche, fratture ossee e ritardo di guarigione delle ferite dopo estrazione dentale (7,8).

I cambiamenti nei tessuti dentali comprendono la ritardata eruzione dentale, l’ipoplasia dello smalto, la perdita della lamina dura, le lesioni infiammatorie estese al legamento periodontale, la mobilità dei denti, la calcificazione della polpa dentale e il restringimento della camera pulpare (3).

La Tabella 2 elenca le principali manifestazioni a livello del cavo orale nella CKD.

Tabella 2. Manifestazioni cliniche a livello del cavo orale nella CKD

Manifestazioni muco-cutanee

Stomatite uremica

Ulcerazioni aftose

Glossite e cheilite

Reazione lichenoide

Sindrome della bocca urente

Petecchie ed ecchimosi

Carie

Aumento della placca dentale

Scarsa igiene orale

Malattia del periodonto

Batteri aggressivi parodontogenici nelle tasche gengivali

Iperplasia gengivale e gengivite

Salivazione

Xerostomia

Scialoadeniti croniche

Aumento dei batteri nella saliva

Ridotta capacità di tampone della saliva

Anomalie dentali

Ritardata eruzione dentale

Ipoplasia dello smalto

Perdita della lamina dura

Estensione di lesioni nel legamento periodontale

Distruzione del periodonto

Mobilità dentale

Calcificazione della polpa dentale e restringimento della camera pulpare

Anomalie ossee mascellari e mandibolari

Ridotta trabecolatura ossea e ridotto spessore dell’osso corticale

Calcificazioni metastatiche dei tessuti molli

Lesioni ossee fibrocistiche

Fratture ossee

Alterazione della guarigione delle ferite dopo estrazione dentale

Calcificazione della articolazione temporo-mandibolare

Sd dolorose

Odinofagia

Disfagia

Infezioni orali

Candidiasi

Infezioni virali in pazienti in terapia immunosoppressiva: CMV, HSV, EBV

Neoplasie

Carcinoma orale squamoso

Bibliografia

  1. https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.
  2. Kanjevac T, Bijelic B, Brajkovic D, Vasovic M, Stolic R. Impact of Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder on Jaw and Alveolar Bone Metabolism: A Narrative Review. Oral Health Prev Dent. 2018;16(1):79-85.
  3. Proctor R, Kumar N, Stein A et al. Oral and dental aspects of chronic renal failure. J Dent Res 2005;84:199-208.
  4. Brito F, Almeida S, Figueredo CMS et al. Extent and severity of chronic periodontitis in chronic kidney disease patients. J Periodont Res 2012;47:426-430.
  5. Castillo A, Mesa F, Liebana J et al. Periodontal and oral microbiological status of an adult population undergoing haemodialysis: a cross-sectional study. Oral Dis 2007;13:198-205.
  6. Chambrone L, Foz AM, Guglielmetti MR et al. Periodontitis and chronic kidney disease: a systematic review of the association of diseases and the effect of periodontal treatment on estimated glomerular filtration rate. J Clin Periodontol 2013;40:443-456.
  7. Lopes MDL, Albuquerque AFM, Germano AR et al. Severe maxillofacial renal osteodystrophy in two patients with chronic Kidney disease. Oral Maxillofac Surg 2015; 19:321-327.
  8. Raubenheimer EJ, Noffke CE, Mohamed A. Expansive jaw lesions in chronic kidney disease: review of the literature and a report of two cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015;119:340-345.

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Pericoli della sospensione di terapie anti-riassorbitive

La terapia con amino-bisfosfonati indicata per le metastasi ossee, con dosi molto superiori a quelle utilizzate per la terapia dell’osteoporosi, si può associare a un aumento del rischio (sino al 10%) di sviluppare osteonecrosi delle ossa del cavo orale (osteonecrosis of the jaw, ONJ), una forma di osteomielite cronica sostenuta da batteri della flora microbica orale (actinomiceti ma anche stafilococchi, streptococchi e candida). Questa patologia è stata osservata con estrema rarità (0,01-0,04%) anche in pazienti in trattamento con amino-bisfosfonati per l’osteoporosi che si sottopongano a interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo (estrazioni dentarie, interventi parodontali invasivi, implantologia) [1,2].

Nuovi farmaci attualmente utilizzati nella pratica clinica per il trattamento della osteoporosi (denosumab) e per il trattamento di seconda linea di numerose neoplasie (anti-angiogenetici: sunitinib, sorafenib, bevacizumab, talidomide) sono stati occasionalmente associati a casi di ONJ [3,4].

Esistono in letteratura documenti di consenso [5-7] che forniscono utili raccomandazioni all’odontoiatra nei due setting di pazient:

  • oncologici con metastasi ossee candidati a terapia anti-riassorbitiva ad alto dosaggio (zoledronato 4 mg ev ogni 28 giorni oppure denosumab 120 mg sc ogni 28 giorni);
  • osteoporotici in terapia anti-riassorbitiva a basso dosaggio (amino-bisfosfonati orali: alendronato 70 mg alla settimana, risedronato 35 mg alla settimana, ibandronato 150 mg al mese; zoledronato 5 mg ev all’anno; denosumab 60 mg sc ogni 6 mesi).

Escludendo i pazienti oncologici con metastasi ossee, non è infrequente nella pratica clinica, nel corso del follow-up di pazienti osteoporotici in terapia cronica con farmaci anti-riassorbitivi, la sospensione della terapia su consiglio dell’odontoiatra in previsione di una estrazione dentale e di una chirurgia implantare.

Amino-bisfosfonati vs denosumab, farmacocinetica e farmacodinamica

Per una migliore comprensione delle possibili nefaste conseguenze di questa sospensione, è utile ricordare la differenza sostanziale in termini di farmacocinetica e farmacodinamica fra amino-bisfosfonati e denosumab:

  • gli amino-bisfosfonati sono farmaci con un’elevata affinità per i cristalli di idrossi-apatite della matrice ossea che per endocitosi vengono internalizzati all’interno degli osteoclasti ove svolgono la loro funzione citotossica;
  • il denosumab al contrario è un anticorpo monoclonale che inibisce il RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand) che è il principale mediatore dell’osteoclastogenesi.

Ne consegue che mentre gli amino-bisfosfonati determinano l’apoptosi degli osteoclasti maturi ma rimangono intrappolati nella matrice ossea per molti anni, anche dopo la sospensione della terapia, il denosumab inibisce la trasformazione dei pre-osteoclasti in osteoclasti maturi, ma avendo il farmaco un’emivita di 6 mesi, la sospensione della terapia a base di denosumab determina un rimbalzo del turn-over osseo con riattivazione acuta del rimodellamento osseo.

Opportunità di sospensione di terapia con amino-bisfosfonato

  • Se la durata della terapia con un amino-bisfosfonato orale è inferiore a 3 anni, non è utile in questo caso la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale (il rischio di ONJ è assolutamente trascurabile in questo caso a fronte della riduzione del rischio fratturativo in corso di terapia anti-riassorbitiva);
  • Se la durata della terapia con un amino-bisfosfonato orale è superiore a 3 anni, è anche possibile valutare la sospensione del bisfosfonato in previsione della chirurgia orale 2-3 mesi prima con riassunzione del farmaco dopo completa guarigione ossea, tuttavia è fondamentale ricordare che per gli amino-bisfosfonati in generale e in particolare per quelli con elevata affinità per la matrice ossea (alendronato), la sospensione della terapia, se da un lato non produce effetti negativi importanti sulla massa ossea e/o sul rischio fratturativo, dall’altro risulta praticamente inutile per ridurre il rischio di ONJ proprio per la permanenza a lungo termine della molecola all’interno della matrice ossea.

Per i pazienti in terapia con zoledronato al dosaggio per osteoporosi (5 mg ev/anno), in considerazione dell’effetto coda e della persistenza del farmaco nell’osso, è richiesta una maggiore cautela e la chirurgia orale può essere programmata nel mese antecedente la successiva infusione endovenosa.

Opportunità di sospensione di terapia con denosumab

Per quanto concerne il denosumab, è opportuno ricordare che i livelli plasmatici del farmaco calano velocemente alla sospensione del trattamento e ciò determina un brusco e cospicuo rimbalzo del marker di riassorbimento osseo (CTX sierico) che raggiunge nei 6 mesi successivi un valore di oltre il doppio rispetto al valore basale pre-trattamento (8,9).

Alla sospensione del denosumab, i pazienti che hanno eseguito un pregresso trattamento con amino-bisfosfonati presentano un rimbalzo del CTX sierico di molto inferiore, in relazione alla soppressione del turn-over osseo indotta dalla prolungata permanenza del bisfosfonato nella matrice ossea (10).

Nei 12 mesi successivi alla sospensione della terapia, viene persa l’intera massa ossea acquisita in corso di trattamento (8) e dopo un anno dalla sospensione i valori di BMD sono significativamente inferiori rispetto a quelli basali pre-trattamento (11).

Recenti case series hanno dimostrato che in alcune pazienti questa rapida perdita di massa ossea è associata alla comparsa di multiple fratture vertebrali (12). Recente la pubblicazione una analisi post hoc dello studio Freedom e della sua estensione a 10 anni (studi registrativi per denosumab) che ha confermato l’aumentato rischio fratturativo nell’off-treatment, in particolare ha dimostrato che fra le pazienti che sono incorse in una frattura vertebrale dopo la sospensione del denosumab, il 61% ha avuto multiple fratture vertebrali e il 23% un numero di fratture vertebrali uguale o superiore a 4, contro il 39% e il 6% rispettivamente nelle pazienti che hanno sospeso il placebo; la stessa analisi ha inoltre stabilito come fattori predittivi di frattura la presenza di una precedente frattura vertebrale, la durata in anni della sospensione della terapia e la perdita percentuale annua di massa ossea a livello femorale in corso di off-treatment (13). Per contrastare questa rapida perdita dell’efficacia anti-fratturativa, è stato suggerito, in caso di sospensione di terapia con denosumab, di proseguire da subito con un amino-bisfosfonato (consolidazione farmacologica) allo scopo di creare una soppressione duratura del turn-over osseo con effetto coda a lungo termine (14).

Per i pazienti in terapia con denosumab candidati alla chirurgia orale, è consigliabile eseguire la procedura odontoiatrica nella settimana antecedente la scadenza della puntura, che non deve essere procrastinata oltre una settimana rispetto alla data di scadenza dei 6 mesi

Scopo sarebbe quello di eseguire la procedura all’interno di una breve finestra temporale di ripresa del rimodellamento osseo, non esponendo tuttavia il paziente al rischio di fratture da rimbalzo descritte nella fase di off-treatment; la sospensione del denosumab deve essere assolutamente evitata per il suddetto rischio concreto di un notevole incremento di fratture vertebrali in questi pazienti (13); in questi casi il rifiuto dell’odontoiatra di eseguire procedure chirurgiche nel cavo orale espone il paziente a un incremento del rischio di ONJ; si consiglia pertanto di fare richiesta all’odontoiatra di una dichiarazione scritta di rifiuto delle prestazioni, da allegare alla cartella del paziente.

Necessità di una decisione condivisa tra odontoiatra e specialista del metabolismo osseo

In corso di terapia con bisfosfonato o denosumab per una patologia osteo-metabolica benigna è necessario mantenere un’accurata igiene orale e un periodico controllo odontoiatrico, come nella popolazione generale, inoltre non è necessario che i pazienti candidati alla terapia siano sottoposti a visita odontoiatrica preventiva. In caso di estrazione dentale è raccomandata, soprattutto nei pazienti in terapia da più di 3 anni, un’adeguata profilassi antibiotica (amoxicillina/acido clavulanico eventualmente combinata a metronidazolo) per almeno 3 giorni prima e 7/10 giorni dopo l’intervento.
Il messaggio conclusivo è che la decisione dell’odontoiatra di sospendere una terapia anti-riassorbitiva va sempre condivisa con lo specialista del metabolismo osseo e che se la sospensione di un amino-bisfosfonato risulta praticamente inutile per ridurre il rischio di ONJ ma non arreca danno al paziente, quella del denosumab può arrecare al paziente un danno vero e proprio in termini di rimbalzo fratturativo con evidenti ripercussioni sul piano medico-legale.

Raccomandazioni utili nella pratica clinica

In un paziente in terapia con amino-bisfosfonati candidato a chirurgia orale, è lecito da parte dell’odontoiatra la sospensione della terapia per la paura di incorrere in un caso di ONJ?

Assolutamente NO!!

La decisione dell’odontoiatra di sospendere una terapia anti-riassorbitiva va sempre condivisa con lo specialista del metabolismo osseo. La sospensione di un amino-bisfosfonato risulta praticamente inutile per ridurre il rischio di ONJ ma non arreca danno al paziente (effetto coda).

In un paziente in terapia con denosumab candidato a chirurgia orale, è lecito da parte dell’odontoiatra la sospensione della terapia per la paura di incorrere in un caso di ONJ?

Assolutamente NO!!

La decisione dell’odontoiatra di sospendere una terapia anti-riassorbitiva va sempre condivisa con lo specialista del metabolismo osseo. La sospensione del denosumab può arrecare al paziente un danno vero e proprio in termini di rimbalzo fratturativo (farmaco on-off) con evidenti ripercussioni sul piano medico-legale.

 

Bibliografia

  1. Dodson TB. Intravenous bisphosphonate therapy and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(5 Suppl):44-52.
  2. Borromeo GL, Tsao CE, Darby IB, Ebeling PR. A review of the clinical implications of bisphosphonates in dentistry. Aust Dent J. 2011;56(1):2-9.
  3. Van den Wyngaert T, Wouters K, Huizing MT, Vermorken JB. RANK ligand inhibition in bone metastatic cancer and risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ): non bis in idem?. Support Care Cancer. 2011;19(12):2035-40.
  4. Guarneri V, Miles D, Robert N, Diéras V, Glaspy J, Smith I, Thomssen C, Biganzoli L, Taran T, Conte P. Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;122(1):181-8.
  5. Position Paper, American Association of Oral and MaxillofacialSurgeons, Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw—2014 Update.
  6. Khan AA, Morrison A, Kendler DL et al. Case-Based Review of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and Application of the  International Recommendations  for  Management From the International Task Force on ONJ. J Clin Densitom. 2017 Jan – Mar;20(1):8-24.
  7. Bertoldo F. Si fa chiarezza sull’osteonecrosi del mascellare. Focus Farmacovigilanza 2014, 85: 3.
  8. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al (2011). Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass. J Clin Endocrinol Metab 96:972–980.
  9. Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM et al (2008). Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 43:222–229.
  10. Uebelhart B, Rizzoli R, Ferrari SL. Retrospective evaluation of serum CTX levels after denosumab discontinuation in patients with or without prior exposure to bisphosphonates. Osteoporos Int 2017;28:2701–5.
  11. Popp AW, Buffat H, Senn C et al (2016). Rebound-associated bone loss after non-renewal of long-term denosumab treatment offsets 10-year gains at the total hip within 12 months. J Bone Miner Res 31(suppl):S408.
  12. Anastasilakis AD, Polyzos SA, Makras P et al (2017). Clinical features of 24 patients with rebound-associated vertebral fractures following denosumab discontinuation: systematic review and additional cases. J Bone Miner Res. 2017 Jun;32(6):1291-1296.
  13. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R et al. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. J Bone Miner Res. 2017 Nov;20(20):1-9.
  14. Meier C, Uebelhart B, Aubry-Rozier B et al. Osteoporosis drug treatment: duration and management after discontinuation. A position statement from the SVGO/ASCO. Swiss Med Wkly. 2017 Sep 5;147:w14484.

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Valori di CTX sierico e rischio di sviluppo di ONJ

Valori di CTX sierico e rischio di sviluppo di ONJ

Il paziente candidato a interventi di chirurgia implantare deve essere sottoposto a un’accurata valutazione clinica, che ha lo scopo di indagare lo stato generale di salute del paziente stesso [1].

Con il crescente invecchiamento della popolazione, l’odontoiatra intercetta sempre più spesso pazienti in età medio-avanzata o senile, con un’alta prevalenza di patologie croniche fra cui, in ambito osteo-metabolico, osteoporosi e neoplasie ossee primitive e secondarie.

I farmaci osteotrofici per il trattamento dell’osteoporosi si suddividono classicamente in due categorie:

  • farmaci anti-riassorbitivi (bisfosfonati, denosumab, modulatori selettivi dei recettori estrogenici), che sopprimono il turn-over osseo attraverso un’azione citotossica/inibente selettiva sugli osteoclasti
  • farmaci anabolizzanti (teriparatide), che stimolano l’apposizione di nuovo osso [2].

Rischio di ONJ in pazienti in trattamento con bisfosfonati e con farmaci usati per trattamento di  osteoporosi e neoplasie

È noto che la terapia con bisfosfonati indicata per le metastasi scheletriche da tumori solidi (acido zoledronico 4 mg ev ogni 3-4 settimane), con dosi decine di volte superiori a quelle utilizzate per la terapia dell’osteoporosi, si può associare a un aumento del rischio di sviluppare una sindrome definita osteonecrosi delle ossa mascellari e/o della mandibola (osteonecrosis of the jaw – ONJ), una forma di osteomielite cronica generalmente sostenuta da batteri della flora microbica orale (Actinomiceti ma anche Stafilococchi, Streptococchi e Candida).

Questa patologia è stata osservata con estrema rarità anche in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali/ev per l’osteoporosi che si sottopongono a interventi sul cavo orale con esposizione del tessuto osseo alveolare [3,4].

Una casistica Australiana riporta un rischio di ONJ in pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati ev dello 0,88-1,15%, che diventa del 6,7-9,1% dopo un’estrazione dentale; la stessa casistica riporta una percentuale nettamente inferiore nei pazienti in trattamento con bisfosfonati per os/ev per osteoporosi (0,01-0,04%, che diventa 0,09-0,34% dopo estrazione dentale) [5].

Non ci sono evidenze definitive circa una associazione fra bisfosfonati e ONJ nella terapia delle malattie osteo-metaboliche benigne (osteoporosi, osteodistrofia renale, algodistrofia, morbo di Paget osseo, osteogenesi imperfetta), inoltre nuovi farmaci attualmente utilizzati nella pratica clinica per il trattamento della osteoporosi (denosumab) e per il trattamento di seconda linea di numerose neoplasie (anti-angiogenici: sunitinib, sorafenib, bevacizumab, talidomide) sono stati occasionalmente associati a casi di ONJ [6,7].

Linee guida di Aaoms per prevenzione e trattamento delle ONJ

Alla luce di questo nuovo scenario farmacologico, sempre più variegato e complesso e in continua evoluzione, la Società Americana dei Chirurghi Orali e Maxillo-facciali (Aaoms) nel Position Paper del 2014 inerente le linee guida per la prevenzione e il trattamento della ONJ [8], ha sostituito il vecchio acronimo BR-ONJ (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw) con quello di MR-ONJ (medication-related osteonecrosis of the jaw) allo scopo di sensibilizzare la classe odondoiatrica alle nuove evidenze scientifiche che correlano la ONJ non solo ai bisfosfonati (peraltro meno utilizzati nella pratica clinica rispetto al passato), ma anche ai nuovi numerosi farmaci attualmente usati nel campo della patologia osteo-metabolica sia essa benigna o maligna. Il Position Paper fornisce utili raccomandazioni in specifiche categorie di pazienti [9].

Le Linee guida di Aaoms per la prevenzione e il trattamento delle ONJ sensibilizzano gli odontoiatri alla correlazione tra ONJ e farmaci usati per il trattamento della patologia osteo-metabolica sia benigna sia maligna

Telopeptide C-terminale sierico

Potenzialmente utile nei pazienti in terapia con farmaci anti-riassorbitivi (amino-bisfosfonati, denosumab) è il dosaggio sierico del telopeptide C-terminale del collagene di tipo 1, prodotto di degradazione della porzione carbossi-terminale (CTX) delle regioni non-elica del collagene di tipo I, per azione della catepsina K osteoclastica [10].

Il CTX sierico rappresenta un marker di riassorbimento osseo e i suoi valori normali dipendono dall’azione estrogenica sull’osso, presente durante l’età fertile della donna e assente in menopausa, e dal sesso: il livello di CTX sierico è quindi più basso nella donna in pre-menopausa (compreso fra 0,100 e 0,300 ng/ml) e più alto nella donna in post-menopausa e nel maschio adulto (rispettivamente > 0,300 ng/ml e compreso fra 0,142 e 0,522 ng/ml).

La terapia con bisfosfonati riduce il valore del CTX sierico riportandolo all’interno del fisiologico range della pre-menopausa mentre il denosumab, che possiede un’attività anti-riassorbitiva più potente, determina nella maggior parte dei pazienti una soppressione del CTX sierico (< 0,100 ng/ml). Si ritiene che il CTX sierico possa essere utile per valutare il grado di soppressione del turn-over in corso di terapia anti-riassorbitiva nei pazienti candidati a chirurgia orale.

Un valore basso o soppresso di CTX sierico potrebbe rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di ONJ in quanto predittivo di una minore capacità dell’osso alveolare di rigenerazione e quindi di guarigione della ferita chirurgica, determinando una condizione di “osso esposto” con possibile sovrapposizione batterica.

Dati discordanti in letteratura

  • Carini et al [11] descrivono 12 pazienti sottoposti a estrazione dentale con profilassi antibiotica che erano stati trattati per diversi anni con bisfosfonato orale (3 con risedronato, 8 con alendronato e 1 con ibandronato) versus 9 pazienti mai trattati in precedenza con bisfosfonati: nessuno dei pazienti con pregressa esposizione ai bisfosfonati ha sviluppato ONJ dopo la chirurgia orale con profilassi antibiotica e il valore medio di CTX sierico di questi pazienti, pari a 0,286 ng/ml, non differiva in modo significativo rispetto a quelli dei controlli sani.
  • O’Connell et al [12] descrivono 23 pazienti di età compresa fra 44 e 78 anni sottoposti a chirurgia dento-alveolare in terapia anti-riassorbitiva con amino-bisfosfonati (19 con alendronato, 2 con risedronato e 2 con zoledronato – durata media della terapia di 30 mesi): il valore medio di CTX sierico era di 0,180 ng/ml (in 11 pazienti era uguale o inferiore a 0,150 ng/ml) e nessuno dei pazienti sottoposti a estrazione dentale singola o multipla ha sviluppato ONJ.
  • Kunchur et al [13] descrivono 222 pazienti in terapia anti-riassorbitiva da diversi anni con amino-bisfosfonati, candidati a estrazione dentale; 215 pazienti in terapia con bisfosfonati orali avevano un’età compresa fra 60 e 82 anni, erano prevalentemente donne affette da osteoporosi e presentavano co-morbilità: il valore medio di CTX sierico era compreso fra 0,094 e 0,382 ng/ml (98 pazienti avevano un valore inferiore a 0,200 ng/ml) e un paziente con un valore di CTX sierico di 0,126 ng/ml ha sviluppato ONJ dopo estrazione dentale; 7 pazienti in terapia con zoledronato ev sono stati sottoposti a estrazione dentale senza insorgenza di ONJ e il valore medio di CTX sierico era compreso fra 0,025 ng/ml e 0,683 (4 pazienti avevano un valore di CTX sierico inferiore a 0,200 ng/ml); nel complesso 15 pazienti hanno sviluppato ONJ (12 dopo estrazione dentale e 3 spontaneamente), di questi 7 stavano ancora assumendo un bisfosfonato e avevano un valore di CTX sierico di 0,116 ng/ml; non vi era una correlazione fra un valore di CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml e i fattori di rischio rappresentati da età, sesso, comorbilità, malattia ossea e durata della terapia con bisfosfonati; gli autori concludono che un valore di CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml identifica i pazienti a rischio di ONJ.
  • Marx Re et al [14] descrivono il rischio di ONJ (spontanea o post-estrattiva) in una casistica di 30 pazienti in trattamento con bisfosfonati orali (di cui 53% per osteopenia, 33,3% per osteoporosi e 13,4% per osteoporosi indotta da glucocorticoidi in ambito di una nota malattia autoimmune): il valore del CTX sierico correlava, in termini di soppressione, con la durata della terapia anti-riassorbitiva e, in termini di rialzo, con la sospensione della terapia con bisfosfonato orale (incremento del CTX sierico di circa 0,025 ng/ml per ogni mese di “drug holiday”); inoltre una stratificazione del rischio permetteva di suddividere i pazienti in 3 gruppi (rischio elevato di ONJ in caso di CTX sierico inferiore a 0,100 ng/ml -valore di CTX sierico soppresso-, rischio intermedio di ONJ in caso di CTX sierico compreso fra 0,100 e 0,150 ng/ml e rischio basso di ONJ in caso di CTX sierico superiore a 0,150 ng/ml); gli autori concludono attribuendo al dosaggio di CTX sierico il ruolo di utile strumento nella pratica clinica per la stratificazione del rischio di ONJ e per guidare il timing della procedura in relazione al rimbalzo del CTX da sospensione della terapia anti-riassorbitiva; lo studio è stato successivamente criticato dalla comunità scientifica per la mancanza di un gruppo controllo, per la piccola numerosità del campione e per l’assenza di specifiche diagnostiche del dosaggio del CTX sierico (sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo).
  • Hutcheson A et al [15] descrivono una casistica di 950 pazienti in terapia con bisfosfonati orali per osteoporosi, confrontati con pazienti di pari età non in trattamento anti-riassorbitivo, candidati ad estrazione dentale (per un totale di 2461 estrazioni) e seguiti per un follow-up di 6,5 anni fino ad avvenuta riparazione dei tessuti; per questi pazienti era stato dosato il valore di CTX sierico pre-estrazione: l’estrazione dentale veniva eseguita se il valore di CTX sierico era superiore a 0,150 ng/ml oppure dopo “drug-holiday” se il valore di CTX sierico era inferiore a 0,150 ng/ml (181 pazienti); 4 pazienti hanno sviluppato un’osteonecrosi mascellare: tutti avevano un CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml e tutti assumevano alendronato; il valore di CTX sierico inferiore a 0,150 ng/ml è risultato avere una sensibilità del 100% e una specificità dell’81%; il rischio di ONJ è stato pari allo 0,13% per valori di CTX sierico superiori a 0,150 ng/ml e pari allo 0,42% per valori di CTX sierico inferiori a 0,150 ng/ml (rischio 3 volte superiore); il forte limite di questo studio è quello di attribuire al ruolo predittivo del CTX sierico una sensibilità del 100%, considerati i soli 4 casi di ONJ su 2461 estrazioni dentali.

Il Position Paper 2014 della AAOMS [8] rimarca il fatto che gli studi a favore del ruolo predittivo del CTX sierico hanno spesso una piccola numerosità campionaria, non sono ben controllati e non riportano il valore basale (pre-terapia antiriassorbitiva) del CTX dei pazienti arruolati. Gli autori del Paper sottolineano inoltre il fatto che il turn-over dell’osso alveolare non correla necessariamente con il grado di quello del restante scheletro e quindi per tutti questi motivi concludono che l’utilizzo del CTX sierico non è ad oggi validato nella pratica clinica e non è raccomandato il suo dosaggio come predittivo di ONJ.

Nel 2015 Arthur H et al, in una lettera all’Editore pubblicata sul Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, criticano duramente questa posizione e facendo riferimento agli studi più recenti, di maggiore numerosità campionaria e meglio controllati, attribuiscono al CTX sierico un ruolo predittivo di ONJ nella pratica clinica dell’odontoiatra [16].

Nel 2017 il Position Statement dell’Accademia Americana di Medicina Orale [17] afferma che se da un lato non è inusuale nei pazienti in terapia anti-riassorbitiva il riscontro di un valore di CTX sierico < 0,150 ng/ml, dall’altro in questo setting di pazienti la comparsa di ONJ è comunque un evento molto raro (< 1%); in relazione alla diatriba sul ruolo predittivo del CTX, conclude affermando che il dosaggio del CTX sierico come predittivo di ONJ non è ad oggi suffragato da evidenze significative della letteratura scientifica.

Bibliografia

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  3. Dodson TB. Intravenous bisphosphonate therapy and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(5 Suppl):44-52.
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  6. Van den Wyngaert T, Wouters K, Huizing MT, Vermorken JB. RANK ligand inhibition in bone metastatic cancer and risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ): non bis in idem?. Support Care Cancer. 2011;19(12):2035-40.
  7. Guarneri V, Miles D, Robert N, Diéras V, Glaspy J, Smith I, Thomssen C, Biganzoli L, Taran T, Conte P. Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010;122(1):181-8.
  8. Position Paper, American Association of Oral and MaxillofacialSurgeons, Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw—2014 Update.
  9. Gregorio Guabello. Implant osteo-metabolic screening (IOMS) e osteo-metabolic assessment (OMA): collaborazione interdisciplinare fra Medicina e Odontostomatologia. Quintessenza Internazionale e JOMI. Anno 31. Numero 4. 2015.
  10. Pagani F, Francucci CM, Moro L. Markers of bone turnover: biochemical and clinical perspectives. J Endocrinol Invest 2005;28(10 Suppl):8-13.
  11. Carini F, Saggese V, Porcaro G et al. Surgical protocol in patients at risk for bisphosphonate osteonecrosis of the jaws: clinical use of serum telopetide CTX in preventive monitoring of surgical risk. Ann Stomatol (Roma). 2012 Jan;3(1):31-6.
  12. O’Connell JE, Ikeagwani O, Kearns GJ. A role for C-terminal cross-linking telopeptide (CTX) level to predict the development of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ) following oral surgery? Ir J Med Sci. 2012 Jun;181(2):237-42.
  13. Kunchur R, Need A, Hughes T, Goss A. Clinical investigation of C-terminal cross-linking telopeptide test in prevention and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009 Jun;67(6):1167-73.
  14. Marx RE, Cillo JE Jr, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Dec;65(12):2397-410.
  15. Hutcheson A, Cheng A, Kunchar R et al. A C-terminal crosslinking telopeptide test-based protocol for patients on oral bisphosphonates requiring extraction: a prospective single-center controlled study J Oral Maxillofac Surg. 2014 Aug;72(8):1456-62.
  16. Arthur H. Friedlander, Renna C. Hazboun. Bisphosphonate Therapy: C-Terminal Telopeptide Testing Facilitates Devising More Accurate Consent for Extraction. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Volume 73, Issue 3, March 2015, Pages 377-378.
  17. AAOM clinical practice statement: Subject: The use of serum C-terminal telopeptide crosslink of type 1 collagen (CTX) testing in predicting risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ). Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2017 Oct;124(4):367-368.

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Acromegalia e fragilità ossea

acromegalia e fragilità ossea
acromegalia e fragilità ossea

L’acromegalia è una condizione rara, grave e invalidante caratterizzata dal progressivo ingrossamento delle ossa acrali (della testa, delle mani e dei piedi), delle labbra e di alcuni altri organi con conseguenti alterazioni metaboliche che comportano un rischio per la vita dei pazienti. I pazienti con acromegalia non trattata, infatti, hanno un tasso di mortalità pari a circa il doppio rispetto a quello osservato nella popolazione generale e una riduzione media dell’aspettativa di vita di circa 10 anni.

L’acromegalia è caratterizzata dall’ingrossamento delle ossa delle estremità, delle labbra e di alcuni organi ed è dovuta all’eccessiva secrezione dell’omone della crescita GH

La patologia è causata da un’ipersecrezione cronica di ormone della crescita (GH), che, in oltre il 95% dei pazienti, ha origine da un tumore: un adenoma ipofisario secernente GH.

Si tratta di una patologia lenta e insidiosa con sintomi iniziali subdoli e poco chiari. La diagnosi, quindi, è spesso tardiva rispetto all’esordio della malattia e gli effetti a lungo termine possono essere irreversibili. Le complicanze possono comprendere diabete, alterazione del metabolismo dei lipidi e ipertensione, con un elevato rischio di infarto e ictus.

Gli obiettivi terapeutici dell’acromegalia consistono nel ridurre la mortalità, prevenire le recidive del tumore, alleviare i sintomi, ridurre e/o stabilizzare le dimensioni del tumore ipofisario e preservare la funzionalità ipofisaria. L’intervento chirurgico ha limitate possibilità di successo quando l’adenoma supera il centimetro di diametro massimo (macroadenoma). Opzioni terapeutiche che si sono dimostrate efficaci nel raggiungimento del controllo biochimico sono: analoghi della somatostatina, l’antagonista del recettore dell’ormone della crescita pegvisomant e la radioterapia.

Fratture in acromegalici

I pazienti con acromegalia sono a rischio di sviluppare fratture vertebrali, anche quando i valori di densità minerale ossea all’esame della mineralometria ossea computerizzata (MOC) sono solo lievemente ridotti o addirittura normali.

La ricerca diretta delle fratture vertebrali rappresenta, al momento, l’unico strumento diagnostico in grado di individuare i pazienti acromegalici con fragilità scheletrica

Il gruppo degli endocrinologi guidato da Andrea Giustina, ordinario di Endocrinologia all’Università Vita e Salute San Raffaele di Milano ha dimostrato già nel 2005 che i pazienti con acromegalia presentano anche un’elevata prevalenza di fratture vertebrali da osteoporosi.

Successivi studi, condotti sia in Europa che negli Stati Uniti d’America, hanno confermato questo dato e più recentemente due studi indipendenti, uno condotto a Brescia e l’altro all’Università di Leiden in Olanda, hanno definitivamente chiarito, con una rigorosa valutazione prospettica, che i pazienti affetti da acromegalia sono a elevato rischio di sviluppare fratture vertebrali. Questi studi rappresentano il punto di arrivo di numerose ricerche clinico-sperimentali che negli ultimi 30 anni hanno portato a caratterizzare, sotto vari aspetti, gli effetti scheletrici dell’eccesso di GH. Purtroppo, l’analisi dei singoli studi non ha consentito di fornire informazioni definitive e affidabili sulla fragilità scheletrica del paziente acromegalico a causa dell’eterogeneità degli end-point clinici considerati nelle singole ricerche e soprattutto a causa della scarsa numerosità delle popolazioni studiate nei singoli studi, in relazione alla bassa incidenza e prevalenza della malattia acromegalica nella popolazione generale.

GH e metabolismo osseo

Il gruppo di Andrea Giustina in collaborazione con l’Istituto Mario Negri di Milano ha condotto una revisione sistematica della letteratura scientifica inerente gli effetti scheletrici dell’acromegalia, utilizzando la metanalisi che ha consentito di assemblare i risultati di tutti gli studi condotti negli ultimi 40 anni sugli effetti dell’eccesso di GH sul metabolismo osseo pubblicata sulla rivista della Società Americana di Endocrinologia, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Già in precedenza, il gruppo del professor Giustina aveva portato a termine due importanti metanalisi sugli effetti degli analoghi della somatostatina sul metabolismo glucidico e sulla crescita dell’adenoma ipofisario. Partendo dal successo delle precedenti indagini, si è voluto utilizzare lo stesso strumento per avere dei risultati cumulativi in grado di caratterizzare in maniera affidabile e definitiva la fragilità scheletrica del paziente acromegalico.

Lo sbilanciamento del turnover osseo dovuto a eccesso di GH è direttamente responsabile della perdita di massa ossea

Da una revisione critica di circa 800 lavori scientifici pubblicati dal 1979, utilizzando rigorosi criteri clinico-statistici, sono stati selezionati 41 studi condotti su oltre 1700 pazienti. La meta-analisi ha consentito di dimostrare che l’eccesso di GH causa un aumento del turnover osseo con un effetto quantitativamente maggiore sul riassorbimento rispetto alla neoformazione ossea. Questo sbilanciamento del turnover osseo è direttamente responsabile della perdita di massa ossea che tuttavia non può essere misurata in maniera affidabile attraverso la valutazione della densità minerale ossea mediante esame MOC. Infatti, la metanalisi ha dimostrato una certa eterogeneità dei dati MOC nei pazienti acromegalici con un’alta percentuale di pazienti con valori densitometrici normali o addirittura aumentati. Questi dati MOC hanno indotto la comunità scientifica internazionale a considerare per moltissimi anni l’acromegalia come una condizione favorevole per lo scheletro. Tale concetto è stato completamente rivoluzionato nel 2005 quando il gruppo di ricerca di Andrea Giustina, partendo da una semplice intuizione clinica derivante dall’osservazione che i pazienti acromegalici presentano frequentemente una marcata cifosi dorsale e utilizzando un sistema di analisi radiologica-morfometrica già applicata in altri ambiti clinici, ha dimostrato per la prima volta la presenza di fratture vertebrali da fragilità in donne in post-menopausa affette da acromegalia.

Turnover osseo in acromegalia

Mettendo insieme tutti gli studi condotti dal 2005 in poi sulle fratture causate dall’eccesso di GH, la metanalisi ha dimostrato che circa il 40% dei pazienti con acromegalia sviluppa fratture vertebrali con un rischio tre volte maggiore nei pazienti con acromegalia attiva rispetto ai pazienti con malattia controllata, due volte maggiore nei maschi rispetto alle femmine e circa il 60% maggiore nei pazienti con ipogonadismo rispetto a quelli con normale funzione gonadica, a suggerire che quanto dimostrato per la prima volta nel 2005 nelle donne in post-menopausa era solo l’inizio di una lunga storia di ricerca clinica. Un ulteriore importante risultato dell’analisi cumulativa degli studi è stata la conferma che l’esame MOC non è in grado di individuare i pazienti ad alto rischio di fratture, in quanto i pazienti fratturati e pazienti non fratturati hanno valori di densità minerale ossea del tutto sovrapponibili, aprendo quindi la strada a futuri studi orientati alla definizione diagnostico-strumentale della fragilità scheletrica del paziente con acromegalia.

Fragilità ossea nell’acromegalia: il 40% dei pazienti con acromegalia sviluppa fratture vertebrali. Il rischio non è evidenziabile alla MOC

La metanalisi ha dimostrato che la fragilità ossea nell’acromegalia è una complicanza emergente e che si manifesta con un elevato turnover osseo e un aumentato rischio di fratture vertebrali, anche in presenza di valori normali o addirittura aumentati di densità minerale ossea misurata con tecnica MOC DEXA.

Nuove acquisizioni dell’asse FGF23-Klotho

Human kidney cross section

Nella regolazione della omeostasi della fosforemia, negli ultimi anni, sono state indagate nuove e complesse interazioni fra cellule dell’osso e mediatori del metabolismo fosfo-calcico. In particolare, riveste sempre maggiore rilevanza clinica e scientifica l’asse FGF23-Klotho.

L’FGF23 (fibroblast growth factor 3) è una glicoproteina, appartenente alla classe delle fosfatonine, prodotta in sede intraossea dagli osteociti e dagli osteoblasti, la cui secrezione è stimolata da numerosi fattori esogeni ed endogeni: PTH, carico di fosforo alimentare, vitamina D attiva, deficit di Klotho, sistema renina-angiotensina-aldosterone, sideropenia, infiammazione e ipossia (1).

Azioni di FGF23

Le azioni renali di FGF23 (Klotho-dipendenti) sono ormai note e ben definite, in particolare a livello renale FGF23 ha la stessa azione del PTH sul riassorbimento tubulare (blocco del cotrasportatore sodio-fosforo IIa e IIc con conseguente effetto fosfaturico) e azione opposta al PTH sull’attivazione della vitamina D (inibisce l’attività della 1-alfa-idrossilasi renale e up-regola l’attività della 24-idrossilasi con ridotta sintesi della 1,25OHD3 e conseguente riduzione dell’assorbimento intestinale di fosforo attraverso il cotrasportatore sodio-fosforo IIb).
FGF23 stimola inoltre il riassorbimento di calcio e sodio nel tubulo contorto distale attraverso la up-regulation rispettivamente del canale del calcio (TRPV5) e del co-trasportatore sodio/cloro (NCC) e inibisce la secrezione di eritropoietina (1).
Alfa-Klotho è considerato un gene anti-invecchiamento (induce resistenza allo stress ossidativo nelle cellule vascolari endoteliali, nelle FMN della parete vasale e nelle cellule di polmone, fegato e cervello) e anti-cancro (inibisce il signaling di insulina/IGF-I e di Wnt-betacatenina), è espresso a livello di diverse cellule dell’organismo (cellule del tubulo renale, cellule paratiroidee, cellule del plesso coroideo) ed è un promotore/corecettore di membrana per l’interazione fra FGF23 e il suo recettore (1).

FGF23 e malattia renale cronica

Meno note sono le implicazioni fisiopatologiche di FGF23 nella malattia renale cronica: con il progressivo deterioramento della funzione glomerulare, alla ritenzione di fosforo corrisponde un aumento consensuale di FGF23 da parte dell’osso; già per valori di eGFR compresi tra 60 e 90 ml/min iniziano ad aumentare i livelli plasmatici di FGF23 (rialzo molto precoce con valori fino a 1000 volte nella malattia renale cronica avanzata), mentre la fosforemia, che rimane entro il range di normalità negli stadi iniziali della insufficienza renale, inizia ad aumentare in modo significativo solo per valori di eGFR <30 ml/min. Nella insufficienza renale cronica si rendono evidenti le azioni extra-renali di FGF23, che possono essere Klotho-dipendenti e/o Klotho indipendenti (azione recettoriale di FGF23 che non richiede la presenza del co-recettore di membrana) (2).

Gli effetti Klotho-indipendenti di FGF23 nella malattia renale cronica si esplicano a livello dei seguenti organi:

  • cuore, con ipertrofia dei miociti del ventricolo sinistro, in particolare FGF23 e angiotensina II stimolano un cross-talk pro-ipertrofico e pro-fibrotico tra miociti e fibroblasti del tessuto muscolare cardiaco;
  • fegato, con aumento della sintesi di citochine pro-infiammatorie (2).

Gli effetti Klotho-dipendenti e indipendenti di FGF23 nella malattia renale cronica si esplicano invece a livello dei seguenti organi:
sistema nervoso centrale, con deterioramento cognitivo, in particolare FGF23 determina un’alterazione della morfologia neuronale e della densità sinaptica a livello cerebrale;

  • sistema immunitario, con deterioramento delle difese, in particolare FGF23 determina un’inibizione della 1-alfa-idrossilasi nei monociti/macrofagi e un’inibizione del reclutamento/chemiotassi dei granulociti neutrofili;
  • sistema vascolare, con disfunzione endoteliale, aterosclerosi e calcificazioni vascolari, in particolare FGF23 è in grado di modulare in senso negativo il bilancio fra ossido nitrico e radicali liberi dell’ossigeno.

Le suddette azioni extra-renali di FGF23, insieme all’iper-fosforemia, rendono ragione dell’aumentata mortalità del paziente affetto da malattia renale avanzata, legata all’aumentata incidenza di complicanze metaboliche, immunitarie e soprattutto cardio-vascolari (2).

Da ultimo, è noto che da alfa-klotho di membrana, per clivaggio endoproteolitico del dominio extra-cellulare, si forma alfa-Klotho solubile circolante, che può essere a sua volta considerato un vero e proprio ormone con azione beta-glicosidasica, il cui recettore è rappresentato verosimilmente da monosialogangliosidi di membrana e il cui effetto biologico è rappresentato da una complessa e fine regolazione di canali/trasportatori ionici di membrana. In relazione alla omeostasi del fosforo, alfa-Klotho solubile circolante determina, al pari di FGF23, un’inibizione del co-trasportatore sodio-fosforo IIa quindi ha un effetto fosfaturico che è FGF23 e PTH-indipendente.
Alfa-Klotho solubile circolante esplica inoltre un effetto di cardio-protezione, mediato dalla down-regulation del canale cardiaco del calcio (TRPC6) che a sua volta media la genesi dell’ipertrofia cardiaca. Nella malattia renale cronica, già per valori di eGFR inferiori a 90 ml/min, si assiste a un progressivo decremento di alfa-Klotho circolante e il deficit di alfa-Klotho rappresenta in questo setting di pazienti un fattore di rischio per mortalità cardio-vascolare, indipendente dalla iperfosforemia e dagli elevati livelli di FGF23 (3).

Bibliografia

  1. Erben RG, Andrukhova O. FGF23-Klotho signaling axis in the kidney. Bone. 2017 Jul;100:62-68.
  2. Takashi Y, Fukumoto S. FGF23 beyond Phosphotropic Hormone. Trends Endocrinol Metab. 2018 Nov;29(11):755-767.
  3. Dalton GD, Xie J, An SW, Huang CL. New Insights into the Mechanism of Action of Soluble Klotho. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Nov 17;8:323.

Dolore cronico moderato, miglior gestione

Artrosi, fibromialgie, nevralgie sono alcune delle cause del dolore cronico, definibile come “dolore che si protrae oltre i tempi normali di guarigione di una lesione o di un’infiammazione, abitualmente 3-6 mesi, e che perdura per anni”.

Ne soffre in Italia 1 persona su 4, circa il 25 per cento della popolazione totale, tanto da essere riconosciuto come una vera e propria patologia per le conseguenze invalidanti che comporta per la persona che ne soffre, dal punto di vista fisico, psichico e socio-relazionale.

In Italia il 25% della popolazione soffre di dolore cronico che spesso non è ancora adeguatamente inquadrato e trattato

Sebbene il “non soffrire” sia un diritto, a nove anni dall’attuazione della Legge 38/2010 per le cure palliative e la terapia del dolore, in Italia il dolore è spesso non adeguatamente inquadrato e trattato, con ripercussioni sulla qualità di vita dei pazienti e un notevole impatto sulla sostenibilità della spesa sanitaria e socioassistenziale.

Due indagini sul dolore

A inizio 2019, con il contributo non condizionato di Sandoz, sono state condotte in Italia due importanti ricerche su questo tema. L’indagine “Dolore cronico moderato nel paziente anziano” realizzata da Fondazione Onda (Osservatorio nazionale sulla salute della donna e di genere) e Elma Research e la survey “Il dolore cronico moderato” condotta da SIAARTI (Società Italiana di Anestesia, Analgesia, Rianimazione e Terapia Intensiva).

L’indagine Onda

Dall’indagine Onda è emerso come il dolore sia tra i disturbi cronici più frequentemente trattati dai geriatri, che operano nelle RSA (Residenze Sanitarie Assistenziali) o in altre strutture (ospedali, ambulatori ASL ecc.). Strutture, quelle assistenziali, dove il geriatra è riconosciuto come la figura di riferimento sia in fase di diagnosi che in fase decisionale per il trattamento del dolore cronico moderato. I geriatri coinvolti hanno affermato che più del 50% dei pazienti anziani soffre di dolore cronico, che è molto diverso dal dolore acuto e che dunque va gestito in modo appropriato.

Il dolore è uno tra i disturbi cronici più frequentemente trattati dai geriatri. La preparazione farmaceutica preferita è il cerotto transdermico a base di buprenorfina

La quasi totalità dei geriatri intervistati si dichiara prescrittore di terapie a base di oppiacei riconoscendo l’importanza di poter avere diverse formulazioni tra cui scegliere. Tra queste soluzioni, riconosciute anche per la loro capacità di garantire una maggiore aderenza terapeutica, il cerotto transdermico a base di buprenorfina viene valutato in modo positivo dal 78% dei geriatri dell’indagine Onda. Maneggevolezza (73%), valida opzione per categorie particolarmente fragili di pazienti quali quelli con problemi di deglutizione (43%) o con deficit comportamentali (7%), rilascio prolungato (29%) e tollerabilità (16%), sono le caratteristiche positive segnalate dai geriatri.

L’indagine SIAARTI

Ruolo centrale quello delle soluzioni a base di oppioidi, confermato anche dalla survey SIAARTI condotta negli ambulatori di terapia del dolore in Italia. Queste terapie sono considerate dai 1129 specialisti del dolore intervistati, una risorsa importante nell’ottica di raggiungere l’obiettivo primario di cura, ovvero un equilibrio tra riduzione del dolore e comparsa di effetti collaterali, per raggiungere una maggiore aderenza terapeutica da parte del paziente.

Nel trattamento del dolore cronico nell’anziano è necessario raggiungere un equilibrio tra effetti collaterali minimi e controllo del dolore

La survey condotta da SIAARTI negli ambulatori di terapia del dolore mostra uno spaccato interessante sul dolore cronico moderato. Dall’indagine emerge innanzitutto un dato significativo su chi accede agli ambulatori di terapia del dolore italiani. Si tratta di persone intorno ai 60-70 anni e che nel 50 per cento dei casi soffre di dolore cronico. Sono principalmente donne, e per 8 su 10 la causa è rappresentata da lombalgie, artralgie o dolori cervicali. Questo perché, rispetto al passato, le professioni più svolte sono di tipo impiegatizio, e prevedono diverse ore seduti alla scrivania. Quando le professioni più comuni erano di tipo fisico, la lombalgia era la principale causa di dolore cronico.

Trattamento efficace

Il rapporto sullo stato di attuazione della legge 38/2010 presentato e commentato dal Ministero della Salute a marzo 2019 evidenzia un consumo territoriale di farmaci oppiodi pari all’1,42% su scala nazionale.

I Fans vengono spesso assunti autonomamente o su suggerimento del farmacista (un’indagine Censis 2011 ha evidenziato come il 41% degli anziani assumesse Fans su consiglio diretto del farmacista di fiducia), senza consultare lo specialista e talora neanche il medico di famiglia. In realtà, per il dolore cronico moderato sarebbe consigliabile l’utilizzo di oppioidi maggiori a basso dosaggio.

Trattamenti come il cerotto transdermico risultano efficaci e portano a una maggiore aderenza terapeutica, altro tema molto importante quando si parla di terapia del dolore.

Osteoporosi e malattie croniche infiammatorie intestinali (MICI)

pazienti con malattie croniche infiammatorie intestinali sono a elevato rischio di osteoporosi per la presenza di più fattori di rischio concorrenti.

Questo aspetto è spesso misconosciuto e sottovalutato ed è messo in rilievo da alcune comunicazioni della Sigr (Società Italiana di GastroReumatologia).

Osteoporosi e malattie croniche infiammatorie intestinali
Le malattie croniche infiammatorie intestinali (MICI) possono determinare un maggior rischio di osteoporosi di fratture.

Ruolo di TNF e interleukina 6

I processi infiammatori cronici, sia di tipo reumatico, come l’artrite reumatoide, sia di tipo intestinale, come il morbo di Crohn, si possono complicare con un quadro conclamato di osteoporosi. Le cause di questa complicanza sono molteplici, in primis l’infiammazione stessa, mediata da sostanze chiamate citochine, in particolare il Tumor Necrosis Factor (TNF) e l’Interleukina 6 (IL6) possono determinare uno squilibrio a carico del metabolismo osseo.

Elevati livelli di TNF possono essere riscontrati in tutte le situazioni di infiammazione e flogosi e hanno sia significato diagnostico che prognostico; IL6 è implicato in una miriade di stati della malattia cronica connessi con infiammazione ed è ugualmente sospettato di causare la predisposizione aumentata al modulo sistematico dell’artrite reumatoide giovanile.

Peraltro lo stesso uso cronico di cortisone può portare a un’alterazione della struttura ossea anche severa.

Il TNF e l’IL6 agiscono attivando un’altra citochina, denominata RANKL, che a sua volta, determina una più veloce maturazione degli osteoclasti, le cellule deputate al riassorbimento osseo. La cronicità dell’infiammazione comporta l’esposizione per tempi prolungati a elevate concentrazioni di citochine pro-infiammatorie, che svolgono di per sé una azione negativa sul metabolismo osseo.

Ruolo dei cortisonici

Altro fattore negativo è il frequente e prolungato uso di farmaci cortisonici.

È ormai risaputo che la terapia prolungata con alte dosi di steroidi presenta molti effetti collaterali, tra i quali l’osteoporosi risulta uno dei più invalidanti.

La terapia a lungo termine con glucocorticoidi è causa di fratture in circa il 50% dei pazienti.

Da un punto di vista istomorfometrico, l’osso esposto cronicamente ai glucocorticoidi è caratterizzato da una marcata carenza di matrice osteoide, da una ridotta apposizione minerale e da un ridotto spessore delle trabecole.

L’osteoporosi indotta dai glucocorticoidi è generalmente più rapida nei primi 6-12 mesi di terapia; ciò sottolinea la velocità di perdita ossea derivante dal loro duplice effetto di inibizione della neoformazione e di incremento del riassorbimento osseo.

L’esposizione prolungata a concentrazioni sovrafisiologiche di glucocorticoidi inibisce l’attivazione degli osteoblasti maturi, interferisce con la maturazione dei precursori degli osteoblasti e con la loro capacità di aderire alla matrice e di produrre proteine collageniche e non.

Corretta nutrizione in osteporosi e MICI

Un fattore di rischio è dato da una dieta povera di latte e latticini, che rappresentano la principale fonte dietetica di calcio.

Proprio la carenza di calcio dovuta alla scarsa assunzione di latticini è un elemento fondante della epidemica diffusione di ossa fragili nei pazienti con Malattie Croniche Infiammatorie che eliminano latte e derivati nel tentativo di diminuire alcuni sintomi.

Uno studio italiano pubblicato sul Journal Crohn’s Colitis del 2013 su un gruppo di circa 200 pazienti ha mostrato come almeno un terzo di pazienti, in particolare donne, con malattie infiammatorie croniche riceva un apporto inadeguato di calcio dalla dieta che le rende a rischio di osteopenia, condizione reversibile con adeguate strategie correttive come la supplementazione.

Questo dato è stato confermato da una ricerca condotta presso il Dipartimento di Scienze della Nutrizione dell’Università di Bahia (Brasile) che ha valutato l’assunzione di latticini da parte di pazienti con MICI rilevando che il 64,7% li elimina in tutto o in parte dalla dieta quotidiana, percentuale che raggiunge quasi il 100% nei pazienti con Crohn. Più nel dettaglio, il 52,3% ha cambiato abitudini alimentari dopo la diagnosi, il 64,7% ha sostituito in parte il latte di mucca con quello di soia con la conseguenza che il 90,8% dei pazienti presi in esame nello studio ha un apporto di calcio dalla dieta, insufficiente e inadeguato.

Si aggiunge a questa situazione già critica, il fatto che in alcune patologie intestinali è proprio l’intestino tenue a perdere la capacità di assorbimento del prezioso minerale. Inoltre, pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali tendono ad avere una ridotta esposizione al sole, con la conseguenza di un’inadeguata produzione di vitamina D.

Questi pazienti devono essere dunque valutati nella globalità e non solo nelle patologie presenti, così da prevenire l’insorgenza di problemi medici che possano peggiorarne ulteriormente la vita. L’identificazione dei fattori di rischio e la loro precoce correzione possono consentire di ridurre il rischio di osteoporosi o almeno di iniziare precocemente un trattamento adeguato.

Screening di popolazione e prevenzione

In particolare uno studio del 2014 pubblicato sull’American Journal of Gastroenterology ha mostrato come l’aderenza dei pazienti con colite ulcerosa in trattamento con cortisone allo screening della densità ossea aveva come effetto la diminuzione del 50% del rischio di fratture. La ricerca è stata condotta su oltre 5700 pazienti seguiti per un periodo di follow up di 10 anni, dal 2001 al 2011.

In questi casi occorre eseguire uno screening per valutare la salute delle ossa e l’opportunità di ricorrere a una supplementazione di calcio e di vitamina D, attraverso una MOC (mineralometria ossea computerizzata) soprattutto nei soggetti in trattamento con corticosteroidi. La supplementazione con vitamina D può non solo prevenire la degenerazione ossea, ma anche migliorare il quadro clinico delle MICI grazie alle proprietà immunomodulanti proprie di questa molecola.

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Tumore tenosinoviale a cellule giganti: Pexidartinib 

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Il tumore tenosinoviale a cellule giganti (TGCT) rappresenta una rara forma di neoplasia che soltanto in una piccola percentuale di casi, senza che il tumore iniziale si sia trasformato in sarcoma, sviluppa metastasi polmonari, per lo più ad andamento benigno.

Il tumore tenosinoviale a cellule giganti colpisce le articolazioni sinoviali, le borse e le guaine tendinee. La sinovia dell’articolazione si ispessisce e tende a danneggiare la cartilagine e a invadere il tessuto osseo adiacente, causando distruzione di tipo cistico. Generalmente la malattia è diagnosticata in pazienti tra i 20 e i 40-50 anni di età, in larga prevalenza (70% dei casi) nel sesso femminile.

La terapia primaria per il TGCT è chirurgica, ma in alcuni pazienti il tumore è difficile da rimuovere e, oltre a comportare la necessità di diversi interventi di resezione e artroplastica, può portare persino all’amputazione dell’articolazione colpita.

Pexidartinib

Pexidartinib è una piccola molecola sperimentale ed è un potente inibitore del recettore del cosiddetto “fattore stimolante le colonie-1” (CSF-1), una proteina che svolge un ruolo chiave nel processo di proliferazione di cellule anomale nella membrana sinoviale che sono responsabili di TGCT. Pexidartinib inibisce anche c kit e FLT3 ITD.

Pexidartinib è stato scoperto da Plexxikon, il centro di R&S sulle piccole molecole di Daiichi Sankyo.
Pexidartinib ha ottenuto la designazione di terapia fortemente innovativa (Breakthrough Therapy) per il trattamento di pazienti con sinovite villonodulare pigmentosa o tumore a cellule giganti della guaina tendinea, nonché la designazione di farmaco orfano da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti.

Pexidartinib ha anche ricevuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento di TGCT dalla Commissione Europea.

Pexidartinib non è ancora approvato dalla FDA.

Studio ENLIVEN

ENLIVEN è lo studio di Fase III, multicentrico globale, randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato  in pazienti con TGCT sintomatico avanzato. La prima parte dello studio, la fase in doppio cieco, ha arruolato 120 pazienti che sono stati randomizzati a ricevere pexidartinib alla dose di 1000 mg al giorno, o placebo, per 2 settimane, seguita da 800 mg di pexidartinib al giorno per 22 settimane, allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di pexidartinib rispetto al placebo.

L’endpoint primario dello studio era quello di verificare la percentuale di pazienti che otteneva una risposta completa o parziale dopo 24 settimane di trattamento, valutata sulla base di una lettura centralizzata delle immagini della risonanza magnetica. I principali endpoint secondari includevano l’estensione dei movimenti, la risposta in termini di volume del tumore, la funzionalità fisica, la rigidità e le misure di riduzione del dolore.
Gli endpoint secondari di efficacia hanno dimostrato che i pazienti trattati con pexidartinib hanno presentato una risposta globale del 56% in termini di volume del tumore, mentre la risposta è stata assente nei pazienti che avevano ricevuto il placebo.
Nello studio ENLIVEN, la tossicità epatica è stata più frequente con pexidartinib che con placebo. Otto pazienti hanno interrotto il trattamento con pexidartinib a causa di eventi avversi (EA) epatici, quattro dei quali erano EA gravi non fatali.

Disfunzioni e indicazioni per una postura corretta

Bone-health_Disfunzioni-e-indicazioni-per-una-postura-corretta

Esistono specifiche linee guida per la valutazione della corretta postura

La posturologia è la scienza dell’equilibrio umano e di tutte le condizioni fisiologiche che lo rendono possibile. Su questa scienza, ancora non riconosciuta ufficialmente in Italia, si è concentrato un documento emesso dal Ministero della Salute: “Linee guida nazionali sulla classificazione, inquadramento e misurazione della postura e delle relative disfunzioni”.

Si parla, come sempre più spesso accade, di un approccio multidisciplinare che vede coinvolti tanto specialisti della riabilitazione, tra cui il fisiatra, l’ortopedico e il fisioterapista, quanto professioni mediche differenti, come l’oculista, l’ortodontista e l’otorino. Fanno parte dei professionisti interessati anche il posturologo, sebbene non sia ancora una figura riconosciuta, e il podologo. L’intento del documento è definire dei percorsi di presa in carico dei pazienti con disfunzioni posturali che siano omogenei, ben codificati e basati sulle migliori evidenze scientifiche. E il primo step è stato definire appunto come individuare i soggetti con tali disfunzioni.

Esiste una postura standard?

Il primo punto preso in considerazione dalle linee guida è la postura ideale che si dovrebbe avere, in quanto è quella che permette “la massima efficacia del gesto in assenza di dolore e la massima economia energetica: tutte le forze che agiscono sul corpo sono bilanciate e, quindi, lo stesso rimane nella posizione di equilibrio statico oppure è in grado di eseguire, in equilibrio dinamico, un movimento finalizzato”.

Che cosa significa, in pratica? Ecco una descrizione schematica della postura standard: la testa “eretta in posizione ben equilibrata con il piano occipitale parallelo al pavimento e il piano bipupillare parallelo all’orizzonte, in modo che sia minima la tensione a carico dei muscoli del collo; la colonna vertebrale presenta curve fisiologiche; le ossa degli arti inferiori hanno un allineamento ideale per il sostegno del peso; il torace e la regione dorsale si trovano in una posizione che favorisce la funzione ottimale degli organi della respirazione; la posizione “neutra” del bacino suggerisce il buon allineamento dell’addome, del tronco e degli arti inferiori”.

Quella riportata come corretta postura ideale è puramente teorica, perché nessun individuo è perfettamente simmetrico e bilanciato. Inoltre non tutti gli scostamenti dalla postura ideale determinano carichi funzionali che a lungo andare sfociare in una patologia. Nella pratica quotidiana si debba sempre tenere in considerazione chi si ha davanti, il suo contesto, cosa ci riferisce e cosa viene evidenziato dal professionista in fase di valutazione e in fase di trattamento.

Le conseguenze di una postura scorretta

Le principali patologie che si possono sviluppare a seguito di una postura scorretta sono quadri clinici derivanti da carichi statici applicati a livello del tratto cervicale, dei cingoli scapolari e del rachide lombare. Si tratta di condizioni rappresentate da dolore localizzato non solo a livello della colonna ma talora irradiato, per esempio in forma di cefalea o emicrania. Sono casi frequenti essendo tipicamente legati a situazioni lavorative comuni, come quelle d’ufficio in cui si deve stare seduti a lungo in posizioni non corrette.

La collaborazione con il posturologo può essere utile per sistemare le disfunzioni posturali sul nascere, cioè nell’adolescenza. Tali posture scorrette nell’adolescente non danno grandi conseguenze, ma diventano un bagaglio con cui il soggetto cresce, diventa adulto e anziano. Ed è proprio in queste due fasi della vita che si originano le patologie: le curve della colonna si accentuano e una lordosi lombare o una cifosi dorsale diventano dolorose e possono portare a un sovraccarico dei dischi intervertebrali, con degenerazione degli stessi. A questa situazione se ne possono aggiungere altre in età avanzata. Per esempio, problematiche all’anca incidono parecchio sulla postura della persona.

Un approccio multidisciplinare all postura

In una delle Raccomandazioni incluse nelle linee guida del Ministero si legge: “un’alterazione recettoriale, può determinare disallineamenti e disturbi posturali. I comuni trattamenti (es. antinfiammatori, kinesiterapia) non sono sufficienti poiché hanno effetto terapeutico sulle conseguenze e non sulle cause. Tali terapie possono apportare benefici sintomatici temporanei. Solo il trattamento delle cause del disturbo posturale legato alla alterazione recettoriale potrebbe essere risolutivo. Pertanto, l’esame clinico di un disturbo posturale deve prevedere la valutazione del funzionamento corretto dei recettori a livello dell’occhio, orecchio, apparato stomatognatico, vertebrale, piede-caviglia, e apparato cutaneo”.

È fondamentale ricordare come le informazioni visive, vestibolari e propriocettive, derivanti soprattutto dal tratto cervicale, siano integrate tra di loro e che si rende quindi necessario valutare più sistemi, per ricavare il maggior numero di informazioni.

Occorre fare cultura perché ancora oggi non tutti gli specialisti sono a conoscenza di questa stretta relazione tra postura e accessi sensoriali. 

Come lavorare sulla postura

E’ necessario sapere che lavoro fa quel paziente o che attività svolge nel suo tempo libero, in modo da scegliere il miglior approccio riabilitativo. Se necessario si possono mettere in atto esercizi di Riabilitazione Posturale Globale (RPG) oppure esercizi mirati a rafforzare il legame tra la vista e la propriocezione. Alle volte sono utili esercizi di allungamento muscolare o di terapia manuale, che permettono di alleviare il dolore nelle zone dove questo è importante, banalmente mobilizzando i segmenti corporei in un arco di movimento non doloroso e favorendo la circolazione periferica».

Altri specialisti, come il podologo, possono intervenire per migliorare il carico della persona a livello del piede-caviglia. In questo modo il paziente viene visto davvero a 360° e l’intervento può essere più mirato sulle sue necessità.ì 

Odontoiatria e postura

L’appoggio dentale (occlusione) incide molto sulla colonna. Lo dimostra il fatto che chi si occupa di patologie della colonna sta ben attento a valutare l’impatto di un apparecchio per la correzione dentale in un soggetto scoliotico. Spesso occorre chiedere ai professionisti di correggere meno di quello che dovrebbero, perché una spinta eccessiva dell’apparecchio, e quindi un cambiamento considerevole della bocca, possono portare a forti peggioramenti della scoliosi.

Anche in questo caso, poter collaborare con un posturologo qualificato potrebbe essere utile, perché questo specialista è in grado di individuare gli effetti che un apparecchio piuttosto che un altro potrebbero avere sulla colonna del soggetto.