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Aspetti endocrini delle malattie neuromuscolari

L’approccio diagnostico e terapeutico alle malattie neuromuscolari chiede al clinico di valutare diverse condizioni di malattie che vanno oltre il quadro neuromuscolare specifico che ha portato il paziente all’osservazione del neurologo. Tra gli aspetti extraneurologici sono particolarmente frequenti le alterazioni endocrino-metaboliche, che sono in alcuni casi determinate dalle alterazioni genetiche che causano la malattia neuromuscolare come nelle distrofie miotoniche tipo 1 e tipo 2, in cui frequente e spesso precoce è la comparsa di infertilità e ipogonadismo. Inoltre gli studi più recenti dimostrano che il muscolo è caratterizzato da una funzione endocrina, mediata dal rilascio di miokine, la cui integrità è fondamentale per l’omeostasi di altri metabolismi, come quello osseo e quello glucidico. In questa presentazione si illustrano le acquisizioni più recenti relative a tali aspetti nelle più comuni patologie neuromuscolari.



Ipoparatiroidismo: dalla diagnosi alla terapia

L’ipoparatiroidismo cronico è una condizione caratterizzata da una ridotta o assente secrezione di paratormone, con conseguente ipocalcemia e sintomi ad essa correlati. La terapia si basa sull’assunzione di calcio e forma attiva della vitamina D e, in un prossimo. Futuro, del paratormone umano ricombinante che rappresenta l’ultima terapia sostitutiva delle insufficienze ghiandolari endocrine, in Italia ancora mancante.

Presentiamo una completa disamina della patologia dall’epidemiologia, alla distinzione tra la forma primaria e quella secondaria, per arrivare alla corretta diagnosi. La presentazione di casi clinici aiuta a comprendere come il goal sia quello di mantenere il paziente asintomatico nel tempo con l’impostazione della corretta terapia.


Osso e muscolo: effetti dell’ipovitaminosi D

Approccio multidisciplinare alla gestione del paziente osteoporotico sarcopenico


Interazione tra microbiota intestinale e ossa

microbiota intestinale e ossa

Recentemente è stato scoperto che il microbiota intestinale, influenzando il metabolismo dell’ospite, le sue funzioni immunitarie e la secrezione di ormoni, impatta sul metabolismo osseo.

Un gruppo di ricercatori cinesi ha condotto un’ampia analisi della letteratura per valutare gli effetti del microbiota intestinale sul metabolismo osseo, al fine di trarne nuove idee e target per il trattamento clinico dell’osteoporosi.

Oltre a calcio e vitamina D, il cui assorbimento è particolarmente importante per il mantenimento di ossa sane, sono stati scoperti altri nutrienti utili per la salute delle ossa.

Ad esempio, i probiotici possono ridurre il pH intestinale e migliorare l’assorbimento del calcio. Assunti durante la crescita, fruttoligosaccaridi, galattosio, fibra di mais solubile (SCF) e altri probiotici possono aumentare l’assorbimento del calcio nell’uomo.

Rispetto a topi ovariectomizzati cui non sono stati somministrati probiotici, nel modello murino carente di estrogeni ma con alimentazione integrata con Lactobacillus reuteri è stato osservato un significativo aumento di massa ossea corticale.

I probiotici possono inibire l’attività degli osteoclasti e ridurre l’infiammazione. Inoltre, possono favorire l’assorbimento del calcio e aumentare significativamente l’espressione dei marker osteogenici.

I prebiotici possono promuovere l’assorbimento dei minerali e aumentare la mineralizzazione ossea.

Effetti del microbiota intestinale sul metabolismo e sull’omeostasi ossea

Una dieta ricca di fibre e fruttoligosaccaridi può aumentare il numero di bifidobatteri presenti nel microbiota intestinale. Gli studi suggeriscono che i probiotici possono influenzare il metabolismo dell’ospite, proteggendo le cellule epiteliali intestinali e mantenendo l’integrità dello strato mucoso.

Confrontando topi privi di germi (GF) con topi nutriti convenzionalmente, uno studio ha dimostrato che il micobiota intestinale, influendo sul metabolismo dell’ospite, influenza la densità ossea. I topi GF hanno ottenuto un aumento del 50% del volume osseo trabecolare e corticale del femore.

Lipopolisaccaridimmuni

Disordini nel microbiota intestinale possono influire sulla permeabilità delle cellule dell’intestino aumentandone il pH, riducendo l’assorbimento di calcio e accrescendo l’immissione in circolo di lipopolisaccaridi (Lps). Questi ultimi – che sono stati associati a infiammazioni croniche low-level – possono condurre a disturbi metabolici e infiammazioni e giocano un ruolo chiave nel metabolismo osseo. Diversi esperimenti sui ratti hanno dimostrato che elevate dose di Lps provocano una riduzione del volume e la perdita di tessuto osseo suggerendo che gli Lps possano ridurre la densità minerale. In particolare, sono state rilevate la perdita di tessuto osseo femorale, la riduzione del volume trabecolare delle metafisi tibiali prossimali, la diminuzione della densità minerale nelle vertebre lombari e una upregulation dei mediatori infiammatori (interleuchina (IL) -1, cicloossigenasi (COX) -2, e TNF) nella regione metafisaria.

Acidi biliari

Il microbioma gioca un ruolo significativo anche nel metabolismo degli acidi biliari, soprattutto per la sua influenza sulla sintesi degli acidi secondari come l’acido deossicolico, dovuta a batteri anaerobici presenti nell’intestino. Gli acidi biliari secondari, a loro volta, possono avere effetto sul metabolismo osseo. In particolare, l’acido litocolico monoidrossilato (LCA) è una sorta di ligando di VDR, il recettore della vitamina D che ne regola gli effetti biologici, tra i quali la gestione della codifica dei geni della osteoporina, della osteocalcina e di RANKL, che controlla direttamente il ricambio osseo. Negli studii, LCA ha ridotto la capacità della vitamina D di attivare i geni dell’osteocalcina e del RANKL rispettivamente del 79% e del 56%. A causa dell’effetto su VDR e della tossicità sugli osteoblasti, l’LCA potrebbe giocare un ruolo anche nella patogenesi dell’osteoporosi. Su modello murino, inoltre, LCA ha causato danni ai mitocondri degli osteoblasti anche in concentrazioni di 100|M e ha ridotto del 72% l’espressione dell’enzima 1a, 25-diidrossitamina D3 24-idrossilasi (CYP24A1) coinvolto nel metabolismo della stessa vitamina D.

Acidi grassi a catena corta (SCFA)

Gli acidi grassi a catena corta – prodotti nell’intestino per fermentazione di carboidrati indigeribili e di proteine – potrebbero avere un effetto sul metabolismo osseo a causa della loro influenza sulla sintesi del fattore di crescita insulinosimile IGF-1, un ormone noto per avere effetto sulla crescita ossea. Negli studi su topi, infatti, questo ormone aumenta la sua concentrazione in seguito a somministrazione di SCFA, e lo stesso effetto si ottiene trapiantando microbiota normale in topo GF (germ free) o somministrando antibiotici che colpiscono i batteri responsabili della fermentazione che genera SCFA. Gli effetti dell’IGF-1 sul metabolismo osseo, comunque, non sono chiari dato che i ricercatori hanno ottenuto risultati spesso discordanti. Le differenze riscontrate potrebbero essere legate alla durata della colonizzazione, all’età o al ceppo dei topi utilizzati nei test.

Effetto del microbiota sul sistema immunitario e sull’omeostasi ossea

Il microbiota intestinale è essenziale per la funzione e la maturazione del sistema immunitario, il quale, a sua volta, potrebbe essere significativo per l’equilibrio dello scheletro validando l’evoluzione dal campo dell’immunologia ossea alla “osteomicrobiologia“, termine coniato nel 2015 da Ohlsson e il suo team.

Il microbiota intestinale modula il metabolismo dell’ospite e lo sviluppo dello stato immunitario. Grazie a questa relazione potrebbe intervenire anche nella regolazione della massa ossea.

Studi condotti su topi in condizioni sterili hanno infatti evidenziato una maggior quantità di osso trabecolare e un minor numero di cellule CD4+T e TNF (cellule progenitrici degli osteoclasti nel midollo osseo) rispetto al gruppo di controllo cresciuto in condizioni normali. Altri studi riportano la possibilità che i probiotici aumentino la densità ossea e riducano l’infiammazione intestinale (più negli uomini che nelle donne) e hanno analizzato la stretta relazione tra perdita ossea e condizioni infiammatorie.

Cellule Th17

Producendo interleuchina-17 (IL-17) e molte altre citochine, come IL-22, le cellule Th17 sono importanti per l’attivazione delle risposte immunitarie innate. Inoltre, svolgono un ruolo significativo nella resistenza delle mucose contro batteri e funghi. Alcuni studi sui topi testimoniano l’influenza dell’ambiente intestinale sulle cellule Th17 grazie all’effetto dei batteri filamentosi segmentati. Il trapianto di questi batteri in topi GF ha infatti indotto un aumento nel numero di cellule Th17. Le cellule Th17 sono un sottoinsieme di cellule CD4+T che può condizionare il metabolismo osseo, ad esempio può produrre un effetto pro-osteoclastogenesi e svolge un ruolo chiave nella perdita di osso in carenza di estrogeni. Nelle donne, l’aumento del siero IL-17 è strettamente correlato all’osteoporosi e la sua eliminazione (o impiego dell’anticorpo anti-IL17) può prevenire la perdita ossea.

Cellule Treg

Le cellule CD4+FOXP3+Treg sono stabilmente presenti nella mucosa intestinale e hanno effetto sul sistema immunitario intestinale e sistemico. La carenza (o l’inattivazione) di cellule Treg è associata ad alcune malattie infiammatorie croniche. L’espansione delle Treg può essere indotta dalla presenza di batteri della classe Clostridia, un gruppo normalmente presente nel tratto intestinale e nella vagina umani. I Treg influiscono sul metabolismo osseo regolando la formazione degli osteoclasti mediante secrezione di IL-4, IL-10 e TGF-β e bloccando il riassorbimento osseo.

Recettori NOD1 e NOD2

Nell’intestino il sistema immunitario è in grado di riconoscere una varietà di agenti patogeni attraverso specifici recettori di riconoscimento PRR, di cui fa parte la famiglia di recettori di tipo NOD (NLR). Nel citoplasma, la rilevazione batterica viene effettuata da NLR, NOD1 e NOD2.
In topi GF la massa ossea corticale aumenta in modo significativo rispetto ai topi alimentati in modo convenzionale ma non negli individui GF che hanno specificamente disattivato NOD1 o NOD2. Il recettore NOD2, in particolare, sembra legato al processo di riassorbimento. Nei topi con deficit di NOD2, infatti, il riassorbimento osseo risulta significativamente ridotto, così come l’attività degli osteoclasti. Per contro, la stimolazione del NOD2 da parte del suo agonista, il dipeptide muramile, non risulta influente sull’osteoclastogenesi ma favorisce la capacità di riassorbimento osseo. Secondo altri studi, il recettore NOD2 potrebbe indurre l’osteoclastogenesi quando negli osteoblasti aumenta l’espressione del gene RANKL.

Wnt

La via di segnale Wnt svolge un ruolo vitale nello sviluppo precoce degli embrioni animali, nella formazione degli organi, nella rigenerazione dei tessuti e in altri processi fisiologici. Il pathway Wnt/β-catenina può essere attivato da alcuni batteri come il Fusobacterium nucleatum e Bacteroides fragilis. Anche la funzione osteoblastica risulta regolata, dall’infanzia alla maturità, dalla segnalazione Wnt/β-catenina. Per esplorare la funzione di questo percorso sugli osteoblasti, la β-catenina rappresenta un obiettivo chiave, dato il suo ruolo nel pathway della Wnt/β-catenina, che regola la trascrizione del gene target Wnt. Nei topi è stato dimostrato che nel passaggio dalla fase immatura a quella di maturità, l’impoverimento della β-catenina può inibire la differenziazione degli osteoblasti e aumentare la differenziazione degli osteoclasti, con conseguente diminuzione della massa ossea.

Effetti del microbiota sull’omeostasi ormonale e ossea

Il microbiota intestinale svolge un ruolo significativo sul metabolismo osseo attraverso molti ormoni, tra cui il più noto è il GLP-1, che svolge un ruolo importante nel ricambio osseo. Ma non è l’unico.

Ormoni sessuali

Gli studi sull’associazione tra microbiota intestinale e ormoni sessuali in persone sane hanno condotto a molti risultati contrastanti, data anche la diversa composizione del microbioma nei due generi in termini di specie e funzioni. Nei maschi, ad esempio, sono risultati maggiormente abbondanti Ruminococco, Bacteroides, Eubacterium e Blautia mentre nelle femmine era più presente Treponema. Tuttavia, queste differenze potrebbero anche essere dovute allo stile di vita specifico e a fattori culturali legati al genere, piuttosto che agli ormoni sessuali. È stato anche riportato che i microbioti intestinali possono influenzare l’equilibrio degli steroidi e, in alcune specie, hanno la capacità di metabolizzare gli ormoni sessuali e di influenzarne l’attività.
Gli ormoni sessuali, a loro volta, hanno effetto sul metabolismo osseo. Numerosi studi hanno confermato in particolare il ruolo degli estrogeni, per i quali sono presenti recettori su osteociti, osteoblasti, osteoclasti e cellule stromali del midollo osseo. Gli estrogeni sono risultati in grado di indurre l’apoptosi degli osteoclasti e di inibire quella degli osteoblasti ed è emerso che, in carenza di estrogeni, il ciclo di ricambio osseo viene attivato più frequentemente. Oltre ad avere un’influenza diretta sulle cellule ossee, gli estrogeni hanno effetto sul ciclo di ricambio osseo anche in modo indiretto, regolando lo stress ossidativo e il sistema immunitario. L’eliminazione degli estrogeni ha ridotto la capacità degli osteoblasti maturi, stimolando la produzione di citochine proinfiammatorie come TNF, IL-7 e IL-1. Il TNF, in particolare, gioca un ruolo importante nella perdita ossea nei topi ovariectomizzati attraverso l’attivazione dei recettori di NF-kB (RANK) e l’induzione delle cellule Th17 (vedi paragrafo “Cellule Th17”).
Le ricerche hanno dimostrato anche un ruolo degli androgeni (AR). Gli AR inibiscono il riassorbimento osseo e risultano essenziali per la maturazione dell’osso trabecolare durante la crescita. Assumono inoltre un ruolo significativo nella protezione dello spessore corticale e nella resistenza all’invecchiamento. I meccanismi con cui gli ormoni sessuali influenzano il metabolismo osseo sono molto complessi e saranno necessari ulteriori studi per confermare se i microbioti intestinali possono influenzare direttamente il metabolismo osseo agendo su di essi.

Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT)

Se prodotta in circolazione, la serotonina inibisce la formazione delle ossa mentre se prodotta come neurotrasmettitore nel cervello ha un effetto positivo sulla massa ossea aumentandone la formazione e inibendone l’assorbimento. Più del 90% delle 5-HT sono sintetizzate nell’intestino umano dove vengono attivati 14 diversi sottotipi di recettori 5-HT localizzati su enterociti, neuroni enterici, e cellule immunitarie. La 5-HT di derivazione intestinale regola diverse funzioni, tra cui il motore enterico, i riflessi secretori, le risposte immunitarie e lo sviluppo osseo. Negli osteoblasti ci sono tre recettori della serotonina, Htr1b, Htr2a e Htr2b. Nei topi femmina, l’inibizione dell’attività di Htr2b può ridurre la formazione ossea e portare a una riduzione della densità ossea. La combinazione di serotonina con Htr1b sulla superficie degli osteoblasti è risultata inibire la produzione di cAMP che tra le altre cose si traduce in una ridotta espressione dei geni della ciclina e in una minor proliferazione degli osteoblasti. Altri studi confermano che gli osteoblasti sono i bersagli diretti della serotonina e suggeriscono che la proliferazione sia regolata dai segnali Htr1b/PKA/CREB/cicline.

Leptina

La leptina è un ormone che regola processi fisiologici come la massa ossea, il dispendio energetico e l’appetito. Alcune evidenze collegano i microbioti a questo ormone. L’impiego di vancomicina nei ratti, ad esempio, può causare una forte diminuzione dei livelli di leptina e l’ormone risulta positivamente correlato alla presenza di un gran numero di specie di batteri (come Lactococcus, Mucispirillum, Lactobacillus e Bifidobacterium) e negativamente correlata ad altri (come Clostridium, Prevotella, Bacteroides e Allobaculum). La leptina può avere un effetto sul metabolismo osseo agendo su recettori (ObRb) situati sul medesimo nucleo del tronco encefalico che secerne serotonina, la quale ha effetto positivo sulla massa ossea). Quando la leptina si lega a ObRb inibisce l’espressione del gene Tph2 e riduce il rilascio di serotonina. L’eliminazione di questi recettori serotoninergici produce fenotipi murini con elevata massa ossea rispetto all’eliminazione dei recettori per la leptina situati sul nucleo arcuato (ARC) o nell’ipotalamo ventrale (VMH). Sul VMH, inoltre, sono presenti recettori della serotonina (Htr2c) la cui eliminazione provoca una grave perdita ossea. Il fenomeno è causato dalla downregulation della formazione ossea e upregulation del riassorbimento osseo legato all’aumento dell’attività del nervo simpatico.

Il microbiota intestinale può regolare il metabolismo osseo

In conclusione, i componenti dei microbioti intestinali possono regolare il metabolismo osseo influenzando il metabolismo dell’ospite, il sistema immunitario e l’ambiente endocrino, il che può suggerire nuove idee e obiettivi per il trattamento clinico dell’osteoporosi.

Tuttavia, la maggior parte dei risultati devono essere ulteriormente convalidati con studi sull’uomo, dato che i risultati finora sono stati ricavati principalmente da studi su animali.

La ricerca

Lishan Li, Shitao Rao, Yanzhen Cheng, Xiaoyun Zhuo, Caihong Deng, Ningning Xu, Hua Zhang, Li Yang Microbial osteoporosis: The interplay between the gut microbiota and bones via host metabolism and immunity Microbiologyopen. 2019 Aug; 8(8): e00810. Published online 2019 Apr 18. doi: 10.1002/mbo3.810

Integrazione di vitamina D, esiti sulla salute delle ossa

vitamina d e salute delle ossa

Un gruppo di ricercatori della Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital Boston (Massachusetts) ha condotto uno studio per verificare se la supplementazione di vitamina D possa essere effettivamente utile per migliorare la densità minerale ossea (BMD) e/o la struttura del tessuto osseo. Infatti, sebbene l’integrazione di vitamina D sia utilizzata per promuovere la salute delle ossa nella popolazione generale, i dati ricavati da studi randomizzati controllati non sono stati coerenti.

Lo studio VITAL

Per verificare se l’integrazione giornaliera di vitamina D3 migliora la BMD e/o la struttura ossea, i ricercatori del Massachusetts hanno condotto lo studio clinico VITamin D e OmegA-3 TriaL (VITAL), randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, di supplementazione di vitamina D3 (2.000 UI/giorno) e/o di acidi grassi omega-3 (1 g/giorno) in 25.871 adulti in tutta la nazione.

Questo studio ausiliario ha incluso un sottogruppo di 771 partecipanti (uomini di età ≥50 anni e donne di età ≥55 che non stavano assumendo farmaci per il trattamento di patologie ossee) valutati al basale e al follow-up di due anni (ritenzione in trattamento pari all’89%).

I livelli totali di 25(OH)D sono stati misurati mediante spettrometria di massa abbinata a cromatografia liquida. I livelli di 25(OH)D libera (FVD) sono stati misurati usando il saggio ELISA.

Gli endpoint primari erano cambiamenti a due anni della densità minerale ossea areale (aBMD) a livello della colonna vertebrale, dell’anca e dell’intero corpo determinati da assorbimetria a raggi X a doppia energia. Gli endpoint secondari erano cambiamenti a due anni della BMD volumetrica (vBMD) e dello spessore corticale di radio e tibia valutati mediante tomografia computerizzata quantitativa periferica.

La supplementazione con vitamina D3 rispetto al placebo non ha avuto alcun effetto sulle variazioni a due anni di aBMD a livello della colonna vertebrale (0,33% vs. 0,17%; p=0,55), collo del femore (-0,27% vs. -0,68%; p=0,16), totale anca (-0,76% vs. -0,95%; p=0,23), o tutto il corpo (-0,22% vs. -0,15%; p=0,60), o su misure della struttura ossea.

Gli effetti non variavano per sesso, etnia, indice di massa corporea o livelli di 25(OH)D.

L’integrazione giornaliera con vitamina D3 effettuata per due anni in adulti sani non selezionati per insufficienza di vitamina D non ha migliorato, rispetto al placebo, la BMD o la struttura del tessuto osseo.

Con supplementazione di vitamina D3, i partecipanti con livelli di FVD al basale al di sotto della mediana (<14,2 pmol/L) hanno mostrato un lieve aumento della aBMD della colonna vertebrale (0,75% vs. 0%; p=0,043) e attenuazione della perdita di aBMD totale dell’anca (-0,42% vs -0,98%; p=0,044). Quindi merita di essere ulteriormente studiato se la valutazione dei livelli di FVD al basale possano aiutare a identificare i soggetti che hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’integrazione con vitamina D3.

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Supplementazione della vitamina D

Osteoporosi, tolleranza al glucosio e diabete di tipo 2

salute delle ossa e diabete

Il diabete mellito di tipo 2 è una malattia metabolica cronica caratterizzata da un elevato livello di glucosio nel sangue e resistenza all’insulina. Sebbene i pazienti con prediabete e diabete di nuova diagnosi abbiano un rischio di frattura da normale a ridotto, crescenti evidenze dimostrano che i pazienti con diabete di tipo 2 conclamato hanno un rischio di frattura più elevato, nonostante una densità minerale ossea da normale a aumentata (BMD) [1-3]. Poiché la BMD è solo uno dei fattori che contribuiscono alla resistenza ossea, questo aumento del rischio di fratture può essere causato da altri fattori che non vengono rilevati dalle misurazioni della BMD.

Livelli di glucosio e salute delle ossa

Un gruppo di ricercatori cinesi ha quindi condotto lo studio The Prevalence of Osteoporosis Tested by Quantitative Computed Tomography in Patients With Different Glucose Tolerances, pubblicato su The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, per confrontare le caratteristiche ossee rilevate utilizzando la tomografia computerizzata quantitativa (QCT) e altri fattori metabolici rilevanti per la salute delle ossa in soggetti cinesi con normale tolleranza al glucosio, ridotta tolleranza al glucosio e diabete e per valutare l’associazione tra i diverso livelli di glucosio rilevati con analisi di laboratorio e le caratteristiche ossee rilevate da QCT.

Popolazione studiata

L’indagine trasversale è stata condotta a Pinggu, in Cina, su 4001 partecipanti, il 47% uomini. È stato effettuato il test di tolleranza al glucosio orale ed è stata utilizzata QCT per misurare la densità minerale ossea volumetrica (vBMD) delle vertebre lombari da 2 a 4.

Tra i 4001 partecipanti ammissibili, l’età media era di 47,41 ± 11,86 anni. La prevalenza dell’osteoporosi valutata dal QCT era del 10,6% nel gruppo (2211 partecipanti) con normale tolleranza al glucosio (NGT), del 14,8% nel gruppo (1161 partecipanti) con ridotta tolleranza al glucosio (IGT) e del 16,9% nel gruppo (629 partecipanti) con diabete di tipo 2. L’analisi di regressione lineare multivariata ha mostrato che l’età era associata negativamente alla vBMD, mentre l’indice di massa corporea e il rapporto vita-fianchi erano positivamente associati alla vBMD in tutti i partecipanti. Tuttavia, i livelli di emoglobina A1c, glicemia a digiuno e glucosio postprandiale non sono stati associati a vBMD dopo aggiustamento per sesso, età, pressione arteriosa sistolica e diastolica, indice di massa corporea, colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo HDL e LDL, FT4, FT3, TSH, rapporto albumina-creatinina nelle urine, creatinina e acido urico.

Conclusioni dello studio

Nonostante le limitazioni dichiarate dai ricercatori, legate principalmente all’assenza di informazioni in merito alla dieta e allo stile di vita dei partecipanti, e alla conseguente cautela necessaria, lo studio dimostra che i livelli di emoglobina glicata HbA1c, glicemia a digiuno (FPG) e glucosio postprandiale (PPG) non sono associati a vBMD, dopo aggiustamento per i fattori metabolici nel campione cinese.

La prevalenza dell’osteoporosi valutata dal QCT è stata del 10,6% nel gruppo NGT, del 14,8% nel gruppo IGT e del 16,9% nel gruppo DM. I livelli di HbA1c, FPG e PPG non sono stati associati a vBMD dopo aggiustamento per i fattori metabolici.

Lo studio

Yufeng Li, Zihou Zhao, Liangying Wang, Zuodi Fu, Linong Ji, Xiaohong Wu, The Prevalence of Osteoporosis Tested by Quantitative Computed Tomography in Patients With Different Glucose Tolerances, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 1, January 2020

Riferimenti bibliografici

  1. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes–a meta-analysis. Osteoporos Int. 2007;18(4):427–444.
  2. Janghorbani M, Van Dam RM, Willett WC, Hu FB. Systematic review of type 1 and type 2 diabetes mellitus and risk of fracture. Am J Epidemiol. 2007;166(5):495–505.
  3. Moayeri A, Mohamadpour M, Mousavi SF, Shirzadpour E, Mohamadpour S, Amraei M. Fracture risk in patients with type 2 diabetes mellitus and possible risk factors: a systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag. 2017;13:455–468.

 

Effetti della terapia nutrizionale su BMD e metabolismo osseo in bambini affetti da morbo di Crohn

crohn pediatrico, terapia nutrizionale e salute delle ossa

L’infanzia è un momento critico per l’accrescimento della massa ossea, che raggiunge il picco tra i 18 e i 20 anni. Sia l’infiammazione che caratterizza il morbo di Crohn (CD) sia la terapia con corticosteroidi hanno un effetto negativo sulla densità ossea, l’ipotesi è quindi che la nutrizione enterale esclusiva (EEN) possa essere l’opzione di trattamento preferita per indurre la remissione senza impattare sulla salute delle ossa.

Morbo di Crohn pediatrico, terapia nutrizionale e salute delle ossa

Un gruppo di ricercatori israeliani ha indagato l’effetto della terapia nutrizionale sulla salute delle ossa nel morbo di Crohn in popolazione pediatrica, conducendo un sotto-studio pianificato di uno studio controllato randomizzato su bambini affetti da morbo di Crohn da lieve a moderato.

I pazienti erano stati arruolati in modo casuale per ricevere o sei settimane di nutrizione enterale esclusiva, seguite da sei settimane di nutrizione enterale parziale (PEN) al 25% con dieta libera o sei settimane di PEN al 50% con dieta di esclusione specifica per il morbo di Crohn (CDED), seguite da sei settimane di PEN al 25%+CDED.

Ai fini dello studio ancillare, è stata misurata la densità minerale ossea (BMD) mediante scansione DXA al basale e alla ventiquattresima settimana (total body, testa esclusa, aggiustati per età e altezza). Inoltre, al basale, alla dodicesima settimana e alla ventiquattresima settimana, sono stati misurati la formazione ossea, attraverso il marcatore di formazione propeptide C-terminale del procollagene I (PICP), e il riassorbimento osseo attraverso il marcatore di riassorbimento telopeptide N-terminale del collagene I (NTX-I).

Risultati

La ripetizione della misurazione della BMD è stata completata per 23 bambini. Al basale BMD era <-1 DS in 17 (74%) e <-2 in 7 (30%). I risultati del DXA non hanno mostrato miglioramenti alla ventiquattresima settimana (BMD -1,52±0,72 al basale rispetto a −1,65±0,81 alla settimana 24; p = 0,36). Non si è registrato un cambiamento significativo in nessuno dei bracci studiati.

Nel sottogruppo di pazienti che hanno raggiunto la remissione alla dodicesima settimana, i DXA score non sono peggiorati ma nemmeno sono migliorati (variazione mediana di -0,01, IQR 0,17–0,26); rispetto ai pazienti non in remissione, la differenza non era significativa.

I biomarcatori erano disponibili per 29 bambini. Il PICP mediano è migliorato da 130 ng/ml (IQR 3–1 189-106) al basale a 223 (258-143) alla settimana 12 e a 189 (227-145) alla settimana 24 (p=0,016 per entrambi). La NTX-I mediana è rimasta invariata, da 36 nmol equivalenti di collagene osseo/l (IQR 58–30) al basale a 50 (66–28) alla settimana 12 (p=0,45) e a 37 (66–24) alla settimana 24 (p= 0,37). L’analisi dei singoli bracci di trattamento non è stata possibile per i biomarcatori ossei a causa delle piccole dimensioni del campione.

Conclusioni

In bambini affetti da morbo di Crohn, la terapia nutrizionale non migliora la BMD, ma sembra migliorare la formazione ossea.

La BMD non è migliorata nei bambini con morbo di Crohn attivo trattato con terapia nutrizionale. Tuttavia, il PICP, un marcatore molto reattivo e sensibile della formazione ossea, è cresciuto significativamente, aumentando la possibilità che il miglioramento osseo sia lento e debba essere ulteriormente esaminato in studi a lungo termine.

Lo studio

R Lev-Tzion, T Ben-Moshe, G Abitbol, O Ledder, A Levine, S Peleg, P Millman, R Shaoul, H Shamaly, A On, M Kori, A Assa, S Cohen, E Broide, D Turner, P689 The effect of nutritional therapy on bone mineral density and bone metabolism in paediatric Crohn’s diseaseJournal of Crohn’s and Colitis, Volume 13, Issue Supplement_1, March 2019, Page S465, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjy222.813

Abaloparatide vs alendronato sulla riduzione del rischio di frattura

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Le terapie farmacologiche attualmente utilizzate per ridurre il rischio di fratture nei pazienti con osteoporosi includono farmaci antiriassorbitivi e anabolici. Le terapie antiriassorbitive, che comprendono i bifosfonati (vale a dire alendronato, risedronato, ibandronato e zoledronato) e denosumab, aumentano la densità minerale ossea (BMD) e riducono il rischio di fratture inibendo il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Per contro, i farmaci anabolici aumentano la BMD e riducono il rischio di fratture principalmente incrementando la velocità di formazione ossea e migliorando la microarchitettura scheletrica.

Abaloparatide è un analogo sintetico della proteina correlata all’ormone paratiroideo (1-34)(PTHrP) [1], approvato nel 2017 dall’FDA per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale negli Stati Uniti.

Lo studio Abaloparatide Comparator Trial in Vertebral Endpoints (ACTIVE) ha dimostrato che, nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, abaloparatide ha ridotto significativamente il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali rispetto al placebo [2].

I partecipanti di ACTIVE trattati con abaloparatide sono stati quindi arruolati per lo studio Abaloparatide Comparator Trial in Vertebral Endpoints Extension (ACTIVExtend) e trattati con alendronato per 24 mesi. Lo studio ha dimostrato l’efficacia antifrattura del trattamento sequenziale abaloparatide-alendronato [3].

Non era invece stato effettuato un confronto diretto tra l’efficacia di abaloparatide e le terapie antiriassorbitive sull’incidenza di fratture in pazienti con osteoporsi.

Abaloparatide vs alendronate

Lo studio Effect of abaloparatide versus alendronate on fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis ha confrontato l’efficacia antifrattura dell’abaloparatide dimostrata dallo studio ACTIVE con quella dell’alendronato evidenziata da ACTIVExtend.

In questa analisi post hoc, il tasso di nuove fratture vertebrali per donne partecipanti allo studio ACTIVExtend (N=1139) è stato calcolato sulla base di radiografie basali ed endpoint per placebo o abaloparatide in ACTIVE e alendronato in ACTIVExtend. I tassi di frattura vertebrale tra abaloparatide e alendronato sono stati confrontati in un modello di regressione di Poisson. I tassi di frattura per fratture non vertebrali e cliniche sono stati confrontati in base al modello di Poisson durante i 18 mesi di trattamento con abaloparatide o placebo in ACTIVE e i 18 mesi di trattamento con alendronato in ACTIVExtend.

Risultati

Durante il trattamento con abaloparatide in ACTIVE, il tasso di fratture vertebrali è stato inferiore (0,47 fratture/100 pazienti-anno) rispetto a quello registrato durante il trattamento con alendronato in ACTIVExtend (1,66 fratture/100 pazienti-anno), con riduzione del rischio relativo [RRR] pari al 71%; P=0,027. Sebbene i confronti non abbiano soddisfatto il significato statistico, dopo il passaggio dal placebo (ACTIVE) all’alendronato (ACTIVExtend), il tasso di nuove fratture vertebrali è diminuito da 2,49 a 1,66 fratture/100 pazienti-anno e dopo il passaggio da abaloparatide ad alendronato da 0,47 a 0,19 fratture/100 pazienti-anno. Il tasso di fratture non vertebrali e fratture cliniche non era significativamente diverso.

Conclusioni

I risultati di questa analisi post hoc suggeriscono che il trattamento iniziale di donne in postmenopausa con osteoporosi con abaloparatide può fornire benefici in termini di riduzione del rischio di fratture rispetto al trattamento con solo alendronato.

Per confermare questi risultati sono necessari ulteriori studi.

Lo studio

Benjamin Z Leder, Bruce Mitlak, Ming-yi Hu, Gary Hattersley, Richard S Bockman Effect of Abaloparatide Versus Alendronate on Fracture Risk Reduction in Postmenopausal Women With Osteoporosis The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2019; dgz162. Published 2019 Nov 1, https://doi.org/10.1210/clinem/dgz162

Riferimenti bibliografici

  1. Hattersley G, Dean T, Corbin BA, Bahar H, Gardella TJ. Binding selectivity of abaloparatide for PTH-type-1-receptor conformations and effects on downstream signaling. Endocrinology. 2016;157(1):141-149.
  2. Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, Williams GC, Lau E, Russo LA, Alexandersen P, Zerbini CA, Hu MY, Harris AG, Fitzpatrick LA, Cosman F, Christiansen C; ACTIVE Study Investigators. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(7):722-733.
  3. Bone HG, Cosman F, Miller PD, Williams GC, Hattersley G, Hu MY, Fitzpatrick LA, Mitlak B, Papapoulos S, Rizzoli R, Dore RK, Bilezikian JP, Saag KG. ACTIVExtend: 24 months of alendronate after 18 months of abaloparatide or placebo for postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(8):2949-2957

Bisfosfonati e rischio cardiovascolare in pazienti anziani

bisfosfonati e rischio CCV

L’osteoporosi e le fratture associate sono un problema di salute pubblica di crescente importanza, con un impatto significativo sul sistema sanitario nazionale, sulla morbilità e sulla mortalità. L’incidenza dell’osteoporosi aumenta con l’età e la percentuale di persone anziane e molto anziane è in costante aumento. Di conseguenza, anche la percentuale di pazienti trattati con farmaci anti-osteoporotici sta aumentando.

Per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi sono disponibili diverse terapie farmacologiche e, in Italia, le più comuni sono i bisfosfonati (BP), seguiti dal ranelato di stronzio (SR).

Mentre per entrambi i trattamenti l’efficacia nella riduzione del rischio di fratture è ben documentata dagli studi randomizzati controllati, ci sono prove contrastanti sull’uso della BP e sul rischio cardiovascolare correlato.

Trattamenti farmacologici per l’osteoporosi ed eventi avversi cardiovascolari

Un gruppo di lavoro italiano, coordinato da Ursula Kirchmayer del Dipartimento di epidemiologia del Servizio sanitario regionale del Lazio (DEP), ha quindi indagato, attraverso uno studio caso-controllo nidificato, il rischio cardiovascolare a seguito dell’utilizzo di bisfosfonati in pazienti anziani con precedente malattia cardiovascolare, rispetto ad altri trattamenti anti-osteoporotici e nessun trattamento.

Per l’osteoporosi sono disponibili numerosi trattamenti farmacologici, ma non vi è chiara evidenza degli eventi avversi cardiovascolari e cerebrovascolari (CCV) – e in particolare del rischio di fibrillazione atriale (FA) – correlati all’uso di farmaci anti-osteoporotici.

Il gruppo di studio ha valutato l’associazione tra l’uso di bisfosfonati (BP), ranelato di stronzio (SR) e altri farmaci anti-osteoporosi e il rischio di eventi AF e CCV in un’ampia coorte di pazienti affetti da malattie cardio-cerebro-vascolari.

Un’ampia coorte di pazienti

Sono stati condotti due studi di caso-controllo nidificati basati su una coorte di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, dimessi dagli ospedali di cinque grandi aree italiane dopo un evento CCV tra il 2008 e il 2011. I casi erano pazienti con successivo ricovero ospedaliero per FA o CCV; sono stati selezionati casualmente quattro controlli per ciascun caso e abbinati per fascia di età, sesso e tempo di follow-up. Sono state testate in totale tre misure di esposizione: uso costante, aderenza e utilizzo recente. Nei modelli di regressione logistica, come categoria di riferimento sono stati considerati i pazienti non trattati con farmaci anti-osteoporotici.

La coorte iniziale ha coinvolto 657.246 pazienti.

Indipendentemente dall’aderenza alla terapia e dall’assunzione più o meno recente della stessa, né l’uso di BP né l’uso di SR è stato associato a un aumentato rischio di FA.

Complessivamente è stato registrato un lieve aumento del rischio di eventi CCV associato all’uso di BP e SR; tuttavia, i risultati si sono invertiti a fronte di una maggiore aderenza: odds ratio (OR) 0,81, intervallo di confidenza al 95% (CI) 0,71-0,92 per BP e OR 0,71, IC 95% 0,52-0,97 per SR.

L’assunzione di bisfosfonati non aumenta il rischio cardiovascolare

L’assunzione di bisfosfonati non aumenta il rischio cardiovascolare e tali terapie per il trattamento dell’osteoporosi possono essere prescritte a pazienti anziani.

Lo studio multicentrico si è basato su una vasta popolazione di pazienti anziani reclutati in cinque diverse aree geografiche in Italia, che contavano circa 21 milioni di persone, vale a dire circa il 35% della popolazione italiana complessiva.

Non sono state trovato prove di un aumentato rischio di FA nei pazienti trattati con BP orale o SR rispetto ai non utilizzatori.

L’uso di BP e SR è associato a un aumentato rischio di CCV, che scompare in caso di elevata aderenza alla terapia, suggerendo un effetto positivo dell’aderenza.

Secondo i risultati dello studio, il trattamento dell’osteoporosi con BP non può quindi essere considerato inappropriato in soggetti anziani, ma i pazienti con preesistenti malattie cerebrovascolari/cardiovascolari devono essere attentamente monitorati.

Lo studio

Kirchmayer U, Sorge C, Sultana J, et al. Bisphosphonates and cardiovascular risk in elderly patients with previous cardiovascular disease: a population-based nested case-control study in Italy. Ther Adv Drug Saf. 2019;10:2042098619838138. Published 2019 Apr 5. doi:10.1177/2042098619838138

Bere troppe bibite gasate fa male alle ossa

soft drink e fratture dell'anca

Un gruppo di ricercatori californiani ha effettuato uno studio prospettico, dimostrando che l’elevato consumo di soft drink gassati (soda) è associato a un modesto aumento del rischio di frattura dell’anca, ma a nessuna differenza nei t-score di anca o colonna vertebrale.

Negli Stati Uniti i tassi di consumo di bevande analcoliche gasate, seppure in calo, continua a essere consistente: nel 2017 negli Stati Uniti è stato registrato il più elevato consumo di soda al mondo, dopo l’Argentina, con 157 litri di soft drink assunti per persona all’anno (Countries With The Highest Levels Of Soft Drink Consumption).

L’aumento del consumo di bibite gassate è stato associato a una minor densità minerale ossea (BMD) e a un incremento dei tassi di fratture ossee negli studi su bambini e giovani adulti [1-4]. Tuttavia, alcuni studi clinici e studi trasversali non hanno trovato associazioni significative tra bevande gassate e osteoporosi, [5-7] e altri hanno suggerito che il rischio di riduzione della BMD è aumentato solo per alcuni tipi di bevande, come le cole, ma non per tutte le bevande analcoliche [8-9].

Un ampio studio trasversale su 2.500 uomini e donne di età compresa tra 30 e 86 anni ha riferito che l’assunzione di cola era associata a una BMD significativamente più bassa nell’anca, ma non nella colonna vertebrale, e tra le donne, ma non tra gli uomini [9]. Associazioni simili sono state osservate per le cole a basso contenuto calorico, ma nessuna associazione è stata trovata tra bevande analcoliche non-cola e BMD. Uno studio prospettico di 73.572 donne in postmenopausa che hanno partecipato allo Nurses’ Health Study ha riportato un aumento del rischio del 14% di frattura dell’anca per ogni porzione aggiuntiva giornaliera di qualsiasi tipo di soda tra cui bibite normali e dietetiche, bibite contenenti caffeina e non-cole [10].

Pertanto le prove di correlazione tra consumo di diversi tipi di bevande analcoliche e BMD e fratture nelle donne in postmenopausa sono scarse e contrastanti. Gli autori dello studio in oggetto dichiarano inoltre di non essere a conoscenza di studi precedenti che avessero esaminato l’associazione tra assunzione di soda e BMD e fratture.

Obiettivi dello studio

L’elevato consumo di bevande analcoliche è stato associato a una minore densità minerale ossea tra le donne in postmenopausa. Lo studio ha esplorato l’associazione tra consumo di soft drink gasati, livelli di BMD dell’anca e della colonna vertebrale e fratture accidentali in questa popolazione, in un periodo di follow-up fino a 16 anni.

Metodi

Lo studio è stato condotto su 72.342 donne in postmenopausa, con un follow-up mediano di oltre 11,9 anni, partecipanti allo studio osservazionale Women’s Health Initiative (WHI).

Per esaminare le associazioni trasversali tra il consumo di bevande analcoliche e la densità minerale ossea dell’anca e della colonna lombare sono stati utilizzati più modelli di regressione lineare. Per esaminare l’associazione del consumo di bevande analcoliche e le fratture dell’anca sono stati utilizzati modelli di regressione di Cox.

Risultati

Non sono state rilevate associazioni tra consumo di soft drink e t-score dell’anca o della colonna vertebrale. Durante i 700.388 anni-persona di follow-up, si sono verificate 2.578 fratture dell’anca. I rapporti di rischio aggiustati per la frattura dell’anca per la categoria di consumo più elevata rispetto a nessun consumo sono stati 1,26 (intervallo di confidenza al 95% [CI] 1,01-1,56) per i soft drink gasati totali e 1,32 (IC al 95% 1 – 1,75) per i soft drink gasati senza caffeina. Non c’è stata associazione tra soft drink gasati contenenti caffeina e frattura dell’anca (hazard ratio = 1,16; IC 95% 0,86-1,57). Nei modelli completamente adattati, tra le categorie di consumo di soft drink gasati e rischio di frattura dell’anca non vi è stato alcun trend lineare apparente, suggerendo un effetto soglia. Per tutte e tre le categorie di assunzione di soft drink gasati è stata osservata un’associazione significativa con le fratture dell’anca.

Conclusioni

Consumare mediamente più di due porzioni di bibite al giorno ha mostrato potenziali associazioni con un rischio maggiore di frattura dell’anca tra le donne in postmenopausa.

Lo studio prospettico ha dimostrato che l’elevato consumo di bevande analcoliche gasate è associato a un modesto aumento del rischio di frattura dell’anca, ma non ha fatto rilevare nessuna differenza nei t-score dell’anca o della colonna vertebrale. Gli autori fanno notare che la popolazione di donne statunitensi consuma probabilmente una maggior quantità di soft drink gasati rispetto a quelle aderenti al WHI che hanno partecipato allo studio (solamente il 4,9% di queste ultime consuma complessivamente oltre 14 porzioni a settimana di bibite analcoliche gasate).

Sono necessarie ricerche più approfondite per quantificare i rischi del consumo di soft drink gasati nell’età adulta, distinguendo l’assunzione di bibite analcoliche gasate contenenti zucchero, le cole dalle non-cole e le bevande gassate da quelle non gasate. Sono inoltre necessarie ulteriori ricerche per identificare i meccanismi biologici che potrebbero essere coinvolti in questi risultati.

Lo studio

Kremer P., Laughlin G.A., Shadyab A., Crandall C. et al. Association between soft drink consumption and osteoporotic fractures among postmenopausal women. Menopause November 2019 – Volume 26 – Issue 11 – p 1234–1241

Riferimenti bibliografici

  1. Wyshak G. Teenaged girls, carbonated beverage consumption, and bone fracturesArch Pediatr Adolesc Med 2000; 154:610–613.
  2. Wyshak G, Frisch RE, Albright TE, Albright NL, Schiff I, Witschi J. Nonalcoholic carbonated beverage consumption and bone fractures among women former college athletesJ Orthop Res 1989; 7:91–99.
  3. Wyshak G, Frisch RE. Carbonated beverages, dietary calcium, the dietary calcium/phosphorus ratio, and bone fractures in girls and boysJ Adolesc Health 1994; 15:210–215.
  4. Sámano R, Rodríguez Ventura AL, Godínez Martínez EY, et al. Association of consumption of carbonated beverages and decalcification in woman on reproductive and non-reproductive age of Mexico CityNutr Hosp 2013; 28:1750–1756.
  5. Schoppen S, Pérez-Granados AM, Carbajal A, De la Piedra C, Pilar Vaquero M. Bone remodelling is not affected by consumption of a sodium-rich carbonated mineral water in healthy postmenopausal womenBr J Nutr 2005; 93:339–344.
  6. Supplee JD, Duncan GE, Bruemmer B, Goldberg J, Wen Y, Henderson JA. Soda intake and osteoporosis risk in postmenopausal American-Indian women. Public Health Nutr 2011; 14:1900–1906.
  7. Kim SH, Morton DJ, Barrett-Connor EL. Carbonated beverage consumption and bone mineral density among older women: the Rancho Bernardo studyAm J Public Health 1997; 87:276–279.
  8. Ogur R, Uysal B, Ogur T, et al. Evaluation of the effect of cola drinks on bone mineral density and associated factorsBasic Clin Pharmacol Toxicol 2007; 100:334–338.
  9. Tucker KL, Morita K, Qiao N, Hannan MT, Cupples LA, Kiel DP. Colas, but not other carbonated beverages, are associated with low bone mineral density in older women: the Framingham osteoporosis study. Am J Clin Nutr 2006; 84:936–942.
  10. Fung TT, Arasaratnam MH, Grodstein F, et al. Soda consumption and risk of hip fractures in postmenopausal women in the Nurses’ Health Study. Am J Clin Nutr 2014; 100:953–958.

Upadacitinib, approvazione CE per trattamento di artrite reumatoide

artrite reumatoide upadacitinib

Dopo il parere positivo espresso dal Chmp per upadacitinib a ottobre 2019, AbbVie ha annunciato che a dicembre 2019 la Commissione europea (CE) ha approvato Rinvoq (upadacitinib) per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o che sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug).

Upadacitinib è un inibitore selettivo e reversibile di JAK che può essere assunto una volta al giorno in monoterapia o in combinazione con metotressato (MTX).

Studio di fase III SELECT

L’approvazione CE di Rinvoq è stata supportata dai dati del programma globale SELECT di fase III sull’artrite reumatoide, che ha valutato quasi 4.400 pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave nel corso di cinque studi registrativi [1-5].

Gli studi hanno incluso valutazioni di efficacia, sicurezza e tollerabilità in un ampio spettro di pazienti, compresi quelli che avevano fallito la terapia o erano intolleranti ai farmaci antireumatici biologici modificanti la malattia, ai pazienti naïve al MTX o che avevano risposto in maniera inadeguato al MTX.

Nel corso di cinque studi registrativi di fase III, upadacitinib ha soddisfatto tutti gli endpoint primari e secondari in diverse popolazioni di pazienti adulti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo.

Rinvoq ha dimostrato tassi di remissione clinica e di bassa attività di malattia significativamente più elevati rispetto a tutti i bracci comparatori compreso adalimumab+MTX indipendentemente dallo score di valutazione utilizzato (DAS28-CRP fino a Boolean remission) [1-6].

“Come è stato osservato nel corso di uno dei più vasti programmi di sperimentazione clinica di fase III sull’artrite reumatoide, upadacitinib ha dimostrato di migliorare in modo significativo i segni e i sintomi della malattia e di poter aiutare un maggior numero di pazienti a ottenere la remissione clinica, o una bassa attività di malattia”, sottolinea Luigi Sinigaglia, presidente nazionale della Società Italiana di Reumatologia.

Artrite reumatoide

In Europa quasi 3 milioni di persone convivono con l’artrite reumatoide, la maggior parte delle quali non ottiene la remissione [7,8] e soffre per il dolore, l’affaticamento, la rigidità articolare mattutina e le riacutizzazioni di malattia “dimostrando – dichiara Annamaria Iagnocco, presidente eletto dell’Eular (European League Against Rheumatism) – un evidente bisogno clinico ancora insoddisfatto per i pazienti con tale patologia”.

Upadacitinib (Rinvog)

Rinvog (upadacitinib) nell’Unione europea

Rinvoq (upadacitinib) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o che sono intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug). Rinvoq può essere usato in monoterapia o in combinazione con metotressato.

Qui una overview di Rinvoq e perché è autorizzato nell’UE

Riferimenti bibliografici

  1. Burmester G.R., et al., Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018 Jun 23;391(10139):2503-2512. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31115-2. Epub 2018 Jun 18.
  2. Genovese M.C., et al., Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3. Lancet. 2018 Jun 23;391(10139):2503-2512. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31115-2. Epub 2018 Jun 18.
  3. Smolen, J.S., et al. Upadacitinib as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate (SELECT-MONOTHERAPY): a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 study. Lancet. 2019. May 23. pii: S0140-6736(19)30419-2. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30419-2. Epub 2019 May 23.
  4. Fleischmann, R., et al. Upadacitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis: Results of a Phase 3, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Arthritis and Rheumatology. 2019. Jul 9. doi: 10.1002/art.41032.
  5. van Vollenhoven, R., et al. A Phase 3, Randomized, Controlled Trial Comparing Upadacitinib Monotherapy to MTX Monotherapy in MTX-Naïve Patients with Active Rheumatoid Arthritis. 2018 ACR/ARHP Annual Meeting; 891.
  6. Cohen S., et al. Safety profile of upadacitinib in Rheumatoid Arthritis: Integrated analysis from the SELECT Phase 3 Clinical Program. EULAR 2019; THU0167.
  7. Bevan S, et al. Fit For Work? Musculoskeletal Disorders in the European Workforce. 2009. The Work Foundation.
  8. Ajeganova S. and Huizinga T. Sustained remission in rheumatoid arthritis: latest evidence and clinical considerations. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017 Oct;9(10):249-262. doi: 10.1177/1759720X17720366.

Ossa rotte, vite spezzate. Incidenza e costi della gestione delle fratture da fragilità

fratture da fragilità

È stato pubblicato a novembre 2019 il documento “Broken bones, broken lives: a roadmap to solve the fragility fracture crisis in Europe“. Il rapporto fornisce una panoramica e un confronto dell’incidenza e dei costi di gestione delle fratture da fragilità in sei Paesi europei (Francia, Germania, Italia, Spagna, Svezia e Regno Unito), di seguito denominato EU6, con lo scopo di fornire altresì gli strumenti per migliorare la cura dei pazienti.

Fratture da fragilità, un’emergenza per una società che invecchia

Con 2,68 milioni di nuove fratture ogni anno nell’UE6, le fratture da fragilità sono un grosso ostacolo
all’invecchiamento in buona salute e impattano fortemente sull’indipendenza e sulla qualità della vita di 20 milioni di donne e uomini con osteoporosi.

Prevalenza dell'osteoporosi in adulti ≥50 in EU6
Prevalenza dell’osteoporosi in adulti ≥50 in EU6

Le fratture da fragilità possono essere evitate, ma la loro prevenzione e gestione sono state a lungo
trascurate nonostante gli enormi costi associati (€ 37,5 miliardi) che gravano pesantemente sui sistemi sanitari, superando quelli di molte altre malattie croniche – quali la BPCO, l’artrite reumatoide e l’ipertensione – e che raggiungeranno i 47,4 miliardi di euro entro il 2030.

Costi annui stimati per la gestione di fratture da fragilità in EU6 (dati 2017)
Costi annui stimati per la gestione di fratture da fragilità in EU6 (dati 2017)

Dopo una frattura da fragilità, i pazienti hanno una probabilità cinque volte maggiore di sperimentare una seconda frattura nei due anni successivi. Nonostante ciò, il 60–85% delle donne più di 50 anni con osteoporosi non ricevere un’adeguata terapia. Questo enorme gap, che è stato osservato indifferentemente in tutte le aree geografiche esaminate, riflette la scarsa importanza data finora alle fratture da fragilità e fa rilevare che, in una società che invecchia, è estremamente urgente considerare le cure post-frattura una priorità, anche per evitare che i costi sfuggano al controllo.

Modello di assistenza coordinato “Fracture Liaison Service” (FLS)

Secondo le stime, il numero di fratture aumenterà del 23% entro il 2030, e quindi – si legge nel report – è il momento di rompere gli indugi, di porre fine a questa spirale di costi e agire per porre fine alle disastrose conseguenze che le fratture hanno sui pazienti.

Proiezione dei costi per la gestione delle fratture dal 2017 al 2030
Proiezione dei costi per la gestione delle fratture dal 2017 al 2030

Le politiche hanno un ruolo significativo da giocare nel promuovere, finanziare e implementare soluzioni assistenziali, come per esempio il modello di assistenza coordinata per i pazienti che hanno subito una frattura denominato “Fracture Liaison Service” o FLS, che è stato dimostrato di essere clinicamente efficace e
sostenibile.

Stima dei vantaggi economici ottenibili complessivamente a seguito dell'introduzione globale di FLS nell'UE6
Stima dei vantaggi economici ottenibili complessivamente a seguito dell’introduzione globale del modello FLS nell’UE6

Da un lato, se i modelli di assistenza coordinata sembrano rappresentare una soluzione universalmente applicabile per migliorare diagnosi, trattamento e follow-up dei pazienti, dall’altro è indispensabile implementare soluzioni di politica locale che si adattino alle specificità dei diversi sistemi sanitari.

 

Romosozumab, meccanismo d’azione e informazioni sulla sicurezza

Romosozumab - meccanismo d'azione
L'effetto dell'inibizione della sclerostina sulla segnalazione Wnt. Note: Sclerostina è secreta dall'osteocita. Romosozumab, un MAb umanizzato contro la sclerostina, lega la sclerostina in circolazione. Ciò impedisce il legame della sclerostina con LRP 5/6. Pertanto, Wnt è in grado di legare LRP 5/6 e il suo co-recettore, cresciuto. Ciò attiva la via di segnalazione Wnt, che alla fine porta alla differenziazione, alla proliferazione e alla sopravvivenza degli osteoblasti e, quindi, all'aumento della formazione ossea. Abbreviazione: MAb, anticorpo monoclonale.

Romosozumab è un anticorpo monoclonale che, inibendo l’attività della sclerostina, provoca un aumento della formazione ossea e contemporaneamente, in misura minore, riduce la perdita di massa ossea.

Romosozumab - meccanismo d'azione
Meccanismo d’azione di romosozumab – Effetto dell’inibizione della sclerostina sulla segnalazione Wnt
L’anticorpo monoclonale (MAb) umanizzato romosozumab lega la sclerostina (un inibitore della segnalazione della via Wnt secreto dall’osteocita) in circolazione. Ciò impedisce il legame della sclerostina con i recettori LRP 5/6. Pertanto, Wnt si lega a LRP 5/6 e al suo co-recettore Frizzled. Ciò porta all’attivazione della via di segnalazione Wnt, che alla fine porta alla differenziazione, alla proliferazione e alla sopravvivenza degli osteoblasti e, quindi, all’aumento della formazione ossea.
Shah AD, Shoback D, Lewiecki EM. Sclerostin inhibition: a novel therapeutic approach in the treatment of osteoporosis. Int J Womens Health. 2015;7:565–580.

Indicazioni

Romosozumab è indicato per il trattamento dell’osteoporosi severa nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di frattura, definito attraverso una storia di fratture osteoportiche o più fattori di rischio per fratture, o in pazienti inotollerati o in cui sono fallite altre terapie disponibili per il trattamento dell’osteoporosi.

ll programma di sviluppo di romosozumab ha compreso 19 studi clinici che hanno arruolato circa 14.000 pazienti.

Romosozumab è stato studiato per le sue potenzialità di ridurre il rischio di fratture in un vasto programma globale di Fase 3 che includeva due grandi studi sulle fratture confrontando romosozumab con placebo o comparatore attivo in oltre 11.000 donne in postmenopausa con osteoporosi. Amgen e UCB stanno co-sviluppando romosozumab.

Nel dicembre 2019, il medicinale ha ricevuto dalla Commissione europea l’autorizzazione all’immissione in commercio.

Informazioni importanti sulla sicurezza di romosozumab nell’UE/EEA

Nell’UE, romosozumab è indicato per il trattamento dell’osteoporosi grave nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture.

Controindicazioni

Romosozumab è controindicato in pazienti allergici al romosozumab o a uno qualsiasi degli eccipienti, con bassi livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia) o con anamnesi di infarto del miocardio (infarto) o ictus.

Infarto miocardico o ictus

Infarto e ictus sono stati riportati in pazienti in trattamento con romosozumab in studi randomizzati e controllati (non comune). Il trattamento con romosozumab non deve essere iniziato in pazienti con anamnesi di infarto o ictus. Nel determinare se usare romosozumab per un singolo paziente, deve essere valutata la presenza di fattori di rischio per problemi cardiovascolari, tra cui malattie cardiovascolari accertate, ipertensione, livelli elevati di grassi nel sangue, diabete, fumo o problemi renali. Romosozumab deve essere usato solo se il medico prescrittore e il paziente concordano sul fatto che il beneficio supera il rischio. Se un paziente manifesta un infarto miocardico o un ictus durante la terapia, il trattamento con romosozumab deve essere interrotto.

Ipocalcemia

In pazienti in trattamento con romosozumab è stata osservata ipocalcemia transitoria. L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con romosozumab e i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipocalcemia. Se un paziente presenta sospetti sintomi di ipocalcemia durante il trattamento, devono essere misurati i livelli di calcio. Nei pazienti devono essere adeguatamente integrati calcio e vitamina D. I pazienti con grave insufficienza renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] da 15 a 29 ml/min/1,73 m2) o sottoposti a dialisi sono a maggior rischio di sviluppare ipocalcemia e dati di sicurezza per questi pazienti sono limitati. In questi pazienti devono essere monitorati i livelli di calcio.

Ipersensibilità

Negli studi clinici, nel gruppo romosozumab, si sono verificate reazioni cliniche significative di ipersensibilità, inclusi angioedema, eritema multiforme e orticaria. Se si verifica una reazione anafilattica o altra reazione allergica clinicamente significativa, deve essere iniziata una terapia appropriata e l’uso di Romosozumab deve essere interrotto.

Osteonecrosi mascellare

L’osteonecrosi della mascella (ONJ) ​​è stata segnalata raramente in pazienti in trattamento con romosozumab.

I seguenti fattori di rischio devono essere considerati nella valutazione del rischio di un paziente di sviluppare ONJ:

  1. potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio aumenta con la potenza antiriassorbitiva del composto) e dose cumulativa di terapia di riassorbimento osseo;
  2. cancro, condizioni di comorbilità (ad es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo;
  3. terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo;
  4. scarsa igiene orale, malattia parodontale, mal adattamento protesi dentarie, storia di malattia dentale, procedure dentali invasive (ad es. estrazioni dentarie).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale e ricevere controlli dentali di routine. La dentiera dovrebbe adattarsi correttamente. Durante il trattamento con tomosozumab, i pazienti sottoposti a trattamento odontoiatrico o sottoposti a chirurgia dentale (ad es. estrazioni dentali) devono informare il proprio medico in merito al loro trattamento odontoiatrico e informare il dentista che stanno assumendo romosozumab. Durante il trattamento con romosozumab,i pazienti devono segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore o non guarigione di piaghe o secrezione di pus. I pazienti che sono sospettati di avere o che sviluppano ONJ mentre ricevono romosozumab devono ricevere cure da un dentista o un chirurgo orale con esperienza in ONJ. L’interruzione della terapia con romosozumab deve essere presa in considerazione fino a quando la condizione non si risolve e, ove possibile, si mitigano i fattori di rischio.

Fratture femorali atipiche

In pazienti in trattamento con romosozumab sono state riscontrate raramente fratture atipiche a bassa energia o a basso trauma dello stelo femorale, che possono verificarsi spontaneamente. Qualsiasi paziente con dolore nuovo o insolito alla coscia, all’anca o all’inguine deve essere sospettato di avere una frattura atipica e deve essere valutato per escludere una frattura incompleta del femore. I pazienti che presentano una frattura atipica del femore devono essere valutati anche per sintomi e segni di frattura dell’arto controlaterale. In base a una valutazione del rapporto rischio-beneficio individuale deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con reomosozumab.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comuni sono state rinofaringite (13,6%) e artralgia (12,4%). Le reazioni avverse comuni includevano: ipersensibilità, sinusite, eruzione cutanea, dermatite, mal di testa, dolore al collo, spasmi muscolari e reazioni nel sito di iniezione (le reazioni più frequenti nel sito di iniezione erano dolore ed eritema). Reazioni avverse non comuni sono state: orticaria, ipocalcemia, ictus, infarto del miocardio e cataratta. Infine, rari effetti collaterali sono state gravi reazioni allergiche che hanno causato gonfiore di viso, gola, mani, piedi, caviglie o parte inferiore delle gambe (angioedema) ed eruzione cutanea acuta (eritema multiforme).

Romosozumab è soggetto a monitoraggio addizionale.

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