L’acromegalia è una condizione rara, grave e invalidante caratterizzata dal progressivo ingrossamento delle ossa acrali (della testa, delle mani e dei piedi), delle labbra e di alcuni altri organi con conseguenti alterazioni metaboliche che comportano un rischio per la vita dei pazienti. I pazienti con acromegalia non trattata, infatti, hanno un tasso di mortalità pari a circa il doppio rispetto a quello osservato nella popolazione generale e una riduzione media dell’aspettativa di vita di circa 10 anni.

L’acromegalia è caratterizzata dall’ingrossamento delle ossa delle estremità, delle labbra e di alcuni organi ed è dovuta all’eccessiva secrezione dell’omone della crescita GH

La patologia è causata da un’ipersecrezione cronica di ormone della crescita (GH), che, in oltre il 95% dei pazienti, ha origine da un tumore: un adenoma ipofisario secernente GH.

Si tratta di una patologia lenta e insidiosa con sintomi iniziali subdoli e poco chiari. La diagnosi, quindi, è spesso tardiva rispetto all’esordio della malattia e gli effetti a lungo termine possono essere irreversibili. Le complicanze possono comprendere diabete, alterazione del metabolismo dei lipidi e ipertensione, con un elevato rischio di infarto e ictus.

Gli obiettivi terapeutici dell’acromegalia consistono nel ridurre la mortalità, prevenire le recidive del tumore, alleviare i sintomi, ridurre e/o stabilizzare le dimensioni del tumore ipofisario e preservare la funzionalità ipofisaria. L’intervento chirurgico ha limitate possibilità di successo quando l’adenoma supera il centimetro di diametro massimo (macroadenoma). Opzioni terapeutiche che si sono dimostrate efficaci nel raggiungimento del controllo biochimico sono: analoghi della somatostatina, l’antagonista del recettore dell’ormone della crescita pegvisomant e la radioterapia.

Fratture in acromegalici

I pazienti con acromegalia sono a rischio di sviluppare fratture vertebrali, anche quando i valori di densità minerale ossea all’esame della mineralometria ossea computerizzata (MOC) sono solo lievemente ridotti o addirittura normali.

La ricerca diretta delle fratture vertebrali rappresenta, al momento, l’unico strumento diagnostico in grado di individuare i pazienti acromegalici con fragilità scheletrica

Il gruppo degli endocrinologi guidato da Andrea Giustina, ordinario di Endocrinologia all’Università Vita e Salute San Raffaele di Milano ha dimostrato già nel 2005 che i pazienti con acromegalia presentano anche un’elevata prevalenza di fratture vertebrali da osteoporosi.

Successivi studi, condotti sia in Europa che negli Stati Uniti d’America, hanno confermato questo dato e più recentemente due studi indipendenti, uno condotto a Brescia e l’altro all’Università di Leiden in Olanda, hanno definitivamente chiarito, con una rigorosa valutazione prospettica, che i pazienti affetti da acromegalia sono a elevato rischio di sviluppare fratture vertebrali. Questi studi rappresentano il punto di arrivo di numerose ricerche clinico-sperimentali che negli ultimi 30 anni hanno portato a caratterizzare, sotto vari aspetti, gli effetti scheletrici dell’eccesso di GH. Purtroppo, l’analisi dei singoli studi non ha consentito di fornire informazioni definitive e affidabili sulla fragilità scheletrica del paziente acromegalico a causa dell’eterogeneità degli end-point clinici considerati nelle singole ricerche e soprattutto a causa della scarsa numerosità delle popolazioni studiate nei singoli studi, in relazione alla bassa incidenza e prevalenza della malattia acromegalica nella popolazione generale.

GH e metabolismo osseo

Il gruppo di Andrea Giustina in collaborazione con l’Istituto Mario Negri di Milano ha condotto una revisione sistematica della letteratura scientifica inerente gli effetti scheletrici dell’acromegalia, utilizzando la metanalisi che ha consentito di assemblare i risultati di tutti gli studi condotti negli ultimi 40 anni sugli effetti dell’eccesso di GH sul metabolismo osseo pubblicata sulla rivista della Società Americana di Endocrinologia, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Già in precedenza, il gruppo del professor Giustina aveva portato a termine due importanti metanalisi sugli effetti degli analoghi della somatostatina sul metabolismo glucidico e sulla crescita dell’adenoma ipofisario. Partendo dal successo delle precedenti indagini, si è voluto utilizzare lo stesso strumento per avere dei risultati cumulativi in grado di caratterizzare in maniera affidabile e definitiva la fragilità scheletrica del paziente acromegalico.

Lo sbilanciamento del turnover osseo dovuto a eccesso di GH è direttamente responsabile della perdita di massa ossea

Da una revisione critica di circa 800 lavori scientifici pubblicati dal 1979, utilizzando rigorosi criteri clinico-statistici, sono stati selezionati 41 studi condotti su oltre 1700 pazienti. La meta-analisi ha consentito di dimostrare che l’eccesso di GH causa un aumento del turnover osseo con un effetto quantitativamente maggiore sul riassorbimento rispetto alla neoformazione ossea. Questo sbilanciamento del turnover osseo è direttamente responsabile della perdita di massa ossea che tuttavia non può essere misurata in maniera affidabile attraverso la valutazione della densità minerale ossea mediante esame MOC. Infatti, la metanalisi ha dimostrato una certa eterogeneità dei dati MOC nei pazienti acromegalici con un’alta percentuale di pazienti con valori densitometrici normali o addirittura aumentati. Questi dati MOC hanno indotto la comunità scientifica internazionale a considerare per moltissimi anni l’acromegalia come una condizione favorevole per lo scheletro. Tale concetto è stato completamente rivoluzionato nel 2005 quando il gruppo di ricerca di Andrea Giustina, partendo da una semplice intuizione clinica derivante dall’osservazione che i pazienti acromegalici presentano frequentemente una marcata cifosi dorsale e utilizzando un sistema di analisi radiologica-morfometrica già applicata in altri ambiti clinici, ha dimostrato per la prima volta la presenza di fratture vertebrali da fragilità in donne in post-menopausa affette da acromegalia.

Turnover osseo in acromegalia

Mettendo insieme tutti gli studi condotti dal 2005 in poi sulle fratture causate dall’eccesso di GH, la metanalisi ha dimostrato che circa il 40% dei pazienti con acromegalia sviluppa fratture vertebrali con un rischio tre volte maggiore nei pazienti con acromegalia attiva rispetto ai pazienti con malattia controllata, due volte maggiore nei maschi rispetto alle femmine e circa il 60% maggiore nei pazienti con ipogonadismo rispetto a quelli con normale funzione gonadica, a suggerire che quanto dimostrato per la prima volta nel 2005 nelle donne in post-menopausa era solo l’inizio di una lunga storia di ricerca clinica. Un ulteriore importante risultato dell’analisi cumulativa degli studi è stata la conferma che l’esame MOC non è in grado di individuare i pazienti ad alto rischio di fratture, in quanto i pazienti fratturati e pazienti non fratturati hanno valori di densità minerale ossea del tutto sovrapponibili, aprendo quindi la strada a futuri studi orientati alla definizione diagnostico-strumentale della fragilità scheletrica del paziente con acromegalia.

Fragilità ossea nell’acromegalia: il 40% dei pazienti con acromegalia sviluppa fratture vertebrali. Il rischio non è evidenziabile alla MOC

La metanalisi ha dimostrato che la fragilità ossea nell’acromegalia è una complicanza emergente e che si manifesta con un elevato turnover osseo e un aumentato rischio di fratture vertebrali, anche in presenza di valori normali o addirittura aumentati di densità minerale ossea misurata con tecnica MOC DEXA.